O ensaio clínico de fase 3 del-zota SAFARI44 para distrofia muscular de Duchenne representa um passo importante no desenvolvimento de tratamentos direcionados para pacientes com mutações genéticas passíveis de intervenção no éxon 44 na distrofia muscular de Duchenne. Saber mais: Mutações e deleções passíveis de terapias de salto do exon 44
Apresentado na Conferência Clínica e Científica da Associação de Distrofia Muscular, o estudo SAFARI44 avalia a segurança e a eficácia do del-zota, uma terapia experimental com conjugado anticorpo-oligonucleotídeo (AOC) desenvolvida pelo Avidity Biosciences.
O ensaio clínico de fase 3 baseia-se em dados iniciais promissores que demonstram que o del-zota pode melhorar significativamente a produção de distrofina e a função muscular em pacientes com DMD causada por mutações no éxon 44.
Índice
O que é o ensaio clínico de fase 3 do SAFARI44?
- Aproximadamente 70 pacientes ambulatoriais com 2 anos de idade ou mais participarão.
- Os participantes receberão doses intravenosas a cada seis semanas, durante 54 semanas.
- O ensaio clínico inclui:
- Fase de tratamento randomizada duplo-cega (54 semanas)
- Extensão de estudo aberto (54 semanas)
- Acompanhamento de segurança (6 semanas)
- Os participantes receberão del-zota 5 mg/kg de PMO (28 mg/kg de peso total da AOC) ou placebo em uma randomização 1:1.
- Um total de nove infusões serão administradas durante o período de tratamento cego.
Este estudo tem como objetivo determinar se a mutação del-zota pode melhorar significativamente a função muscular e a produção de distrofina, alvos terapêuticos essenciais para a distrofia muscular de Duchenne.
Desfechos primários e secundários
O objetivo primário do estudo clínico de fase 3 del-zota SAFARI44 é:
Variação no tempo de subida da velocidade: uma medida funcional amplamente utilizada que reflete a força muscular dos membros inferiores.
As medidas de desfecho secundárias incluem:
- Níveis de creatina quinase (CK)
- velocidade de subida de 4 degraus
- Teste de caminhada/corrida de 10 metros
- Velocidade da passada SV95C
- Avaliação Ambulatorial North Star (NSAA)
Essas métricas são comumente usadas em ensaios clínicos de DMD para avaliar a progressão da doença e a melhora funcional. Saiba mais: Biomarcadores na DMD
Mecanismo da terapia Del-Zota
Del-zota é um conjugado anticorpo-oligonucleotídeo (AOC) projetado para administrar oligômeros de fosforodiamidato morfolino (PMOs) diretamente ao tecido muscular.
A terapia tem como objetivo:
- Ignorar o éxon 44 no gene da distrofina
- Restaurar a estrutura de leitura do mRNA da distrofina
- Possibilitar a produção de uma proteína distrofina mais curta, porém funcional.
Essa estratégia pode ajudar a estabilizar as fibras musculares e retardar a progressão da doença em pacientes cujas mutações são passíveis de terapias de exclusão de éxons.
Dados clínicos anteriores: Ensaio clínico EXPLORE44
O estudo EXPLORE44 baseia-se nos resultados do ensaio clínico de fase 1/2 do EXPLORE44, que incluiu 26 participantes com distrofia muscular de Duchenne passível de modificação pelo exon 44.
Principais conclusões do estudo EXPLORE44
Os dados clínicos demonstraram:
- Concentrações de PMO de aproximadamente 200 nM no músculo esquelético
- ~25% de níveis normais de distrofina
- 37% aumento no splicing alternativo do éxon 44
- >80% redução na creatina quinase
Os resultados funcionais também mostraram resultados encorajadores quando comparados com as coortes de história natural. Leia mais: Del-zota (EXPLORE44) fornece quase 30% de produção normal de distrofina.
Resultados da Extensão Aberta (OLE)
Os participantes que continuaram o tratamento na extensão aberta do estudo apresentaram benefícios funcionais mensuráveis ao longo de 12 a 24 meses.
Os resultados observados incluíram:
- Teste de subida de 4 degraus
- Melhoria de 2,1 segundos
- A coorte de história natural diminuiu em 2,7 segundos.
- Caminhada/corrida de 10 metros
- Melhora de 0,7 segundos versus declínio de 1,5 segundos em grupos não tratados.
- Tempo para se levantar do chão
- Melhoria de 3,2 segundos versus declínio de 1,6 segundos
Outras conclusões incluíram:
- Pontuações NSAA estáveis em pacientes tratados
- Melhoria de 1,5 pontos na pontuação de Desempenho dos Membros Superiores (PUL).
Esses resultados sugerem que a del-zota pode retardar ou estabilizar o declínio funcional, um objetivo importante na terapia da distrofia muscular de Duchenne.
Segurança e Tolerabilidade
Nos primeiros estudos clínicos, o del-zota demonstrou um perfil de segurança favorável:
- A maioria dos eventos adversos foram de intensidade leve a moderada.
- Não foram relatados sinais de segurança inesperados.
- Observou-se uma redução significativa nos níveis de creatina quinase.
Esses resultados apoiam a continuidade da investigação no ensaio clínico de fase 3 do SAFARI44.
Por que o ensaio clínico SAFARI44 é importante
O ensaio clínico de fase 3 del-zota SAFARI44 para distrofia muscular de Duchenne poderá fornecer evidências cruciais que apoiem uma nova terapia de precisão para pacientes elegíveis para o éxon 44. Saber mais: Próximas terapias de salto do Exon 44 para o tratamento da doença de Duchenne
Se bem-sucedido, o del-zota poderá:
- Aumentar a produção de distrofina
- Melhorar a função muscular
- Retardar a progressão da doença
- Ampliar as opções de tratamento para a comunidade com DMD
Em quais países terão início os ensaios clínicos de Fase 3 do Del-Zota e do SAFARI44?
O ensaio clínico de Fase 3 do SAFARI44, derivado do del-zota, foi concebido como um estudo clínico global, o que significa que o recrutamento ocorrerá em diversas regiões, e não em um único país. Espera-se que o estudo recrute participantes em vários países da Europa, Ásia e outras regiões. A previsão é de que o Avidity Biosciences anuncie em breve os países onde o estudo com o SAFARI44 será realizado.
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