Die klinische Phase-3-Studie del-zota und SAFARI44 zur Duchenne-Muskeldystrophie stellt einen wichtigen Schritt hin zur Entwicklung gezielter Therapien für Patienten mit Exon-44-geeigneten genetischen Mutationen bei Duchenne-Muskeldystrophie dar. Mehr erfahren: Mutationen und Deletionen, die für Exon 44-Skipping-Therapien geeignet sind
Die auf der klinischen und wissenschaftlichen Konferenz der Muscular Dystrophy Association vorgestellte Studie SAFARI44 bewertet die Sicherheit und Wirksamkeit von del-zota, einer experimentellen Antikörper-Oligonukleotid-Konjugat-Therapie (AOC), die von Avidity Biosciences entwickelt wurde.
Die klinische Phase-3-Studie baut auf vielversprechenden Daten aus der Frühphase auf, die zeigen, dass del-zota die Dystrophinproduktion und die Muskelfunktion bei Patienten mit DMD, die durch Mutationen im Exon 44 verursacht wird, signifikant verbessern kann.
Inhaltsverzeichnis
Was ist die klinische Phase-3-Studie SAFARI44?
- Es werden etwa 70 ambulante Patienten im Alter von 2 Jahren und älter teilnehmen.
- Die Teilnehmer erhalten 54 Wochen lang alle sechs Wochen eine intravenöse Dosis.
- Die klinische Studie umfasst:
- Randomisierte doppelblinde Behandlungsphase (54 Wochen)
- Verlängerungsstudie mit offenem Studiendesign (54 Wochen)
- Sicherheitsnachbeobachtung (6 Wochen)
- Die Teilnehmer erhalten del-zota 5 mg/kg PMO (28 mg/kg Gesamtgewicht des AOC) oder ein Placebo im Verhältnis 1:1.
- Während der verblindeten Behandlungsphase werden insgesamt neun Infusionen verabreicht.
Ziel dieser Studie ist es, festzustellen, ob del-zota die Muskelfunktion und die Dystrophinproduktion, wichtige therapeutische Ziele bei Duchenne-Muskeldystrophie, signifikant verbessern kann.
Primäre und sekundäre Endpunkte
Der primäre Endpunkt der klinischen Phase-3-Studie del-zota/SAFARI44 ist:
Änderung der Anstiegszeit: ein weit verbreitetes funktionelles Messverfahren, das die Muskelkraft der unteren Extremitäten widerspiegelt.
Zu den sekundären Ergebnismessungen gehören:
- Kreatinkinase (CK)-Werte
- Geschwindigkeit beim Treppensteigen über 4 Stufen
- 10-Meter-Geh-/Lauftest
- Schrittgeschwindigkeit SV95C
- North Star Ambulatory Assessment (NSAA)
Diese Kennzahlen werden häufig in klinischen Studien zu DMD verwendet, um den Krankheitsverlauf und die funktionelle Verbesserung zu beurteilen. Mehr erfahren: Biomarker bei DMD
Wirkmechanismus der Del-Zota-Therapie
Del-zota ist ein Antikörper-Oligonukleotid-Konjugat (AOC), das entwickelt wurde, um Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligomere (PMOs) direkt in das Muskelgewebe zu transportieren.
Die Therapie zielt darauf ab:
- Überspringen von Exon 44 im Dystrophin-Gen
- Wiederherstellung des Leserasters der Dystrophin-mRNA
- Ermöglichung der Produktion eines kürzeren, aber funktionsfähigen Dystrophinproteins
Diese Strategie könnte dazu beitragen, Muskelfasern zu stabilisieren und das Fortschreiten der Krankheit bei Patienten zu verlangsamen, deren Mutationen für Exon-Skipping-Therapien geeignet sind.
Frühere klinische Daten: Klinische Studie EXPLORE44
Die EXPLORE44-Studie baut auf den Ergebnissen der klinischen Phase-1/2-Studie EXPLORE44 auf, an der 26 Teilnehmer mit Exon-44-behandelbarer Duchenne-Muskeldystrophie teilnahmen.
Wichtigste Erkenntnisse aus EXPLORE44
Klinische Daten zeigten:
- PMO-Konzentrationen von ca. 200 nM im Skelettmuskel
- ~25% normaler Dystrophinspiegel
- 37% Zunahme des Exon-44-Skippings
- >80% Reduktion der Kreatinkinase
Die funktionellen Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Kohorten mit natürlichem Krankheitsverlauf ebenfalls ermutigende Resultate. Weiterlesen: Del-zota (EXPLORE44) ermöglicht eine nahezu normale Dystrophinproduktion von 30%.
Ergebnisse der Open-Label-Erweiterung (OLE)
Teilnehmer, die die Behandlung in der offenen Verlängerungsphase fortsetzten, erfuhren über einen Zeitraum von 12 bis 24 Monaten messbare funktionelle Verbesserungen.
Zu den beobachteten Ergebnissen gehörten:
- 4-Stufen-Aufstiegstest
- Verbesserung um 2,1 Sekunden
- Die Population im natürlichen Verlauf der Geschichte nahm um 2,7 Sekunden ab.
- 10-Meter-Gehen/Laufen
- Verbesserung um 0,7 Sekunden gegenüber einer Verschlechterung um 1,5 Sekunden in unbehandelten Kohorten
- Zeit, vom Boden aufzustehen
- Verbesserung um 3,2 Sekunden gegenüber einem Rückgang um 1,6 Sekunden
Zu den weiteren Ergebnissen gehörten:
- Stabile NSAA-Werte bei behandelten Patienten
- Verbesserung um 1,5 Punkte im PUL-Score (Performance of Upper Limb)
Diese Ergebnisse legen nahe, dass del-zota den Funktionsverlust verlangsamen oder stabilisieren kann, ein wichtiges Ziel in der Therapie der Duchenne-Muskeldystrophie.
Sicherheit und Verträglichkeit
In frühen klinischen Studien zeigte del-zota ein günstiges Sicherheitsprofil:
- Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer.
- Es wurden keine unerwarteten Sicherheitssignale gemeldet.
- Es wurden signifikante Reduktionen der Kreatinkinase-Werte beobachtet.
Diese Ergebnisse unterstützen die Fortsetzung der Untersuchungen in der klinischen Phase-3-Studie SAFARI44.
Warum die klinische Studie SAFARI44 wichtig ist
Die klinische Phase-3-Studie del-zota und SAFARI44 zur Duchenne-Muskeldystrophie könnte entscheidende Erkenntnisse liefern, die eine neue Präzisionstherapie für Patienten mit Exon-44-Mutationen unterstützen. Mehr erfahren: Kommende Exon 44 Skipping-Therapien zur Behandlung von Duchenne
Im Erfolgsfall kann del-zota Folgendes bewirken:
- Steigerung der Dystrophinproduktion
- Verbesserung der Muskelfunktion
- Verzögerung des Krankheitsverlaufs
- Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten für die DMD-Gemeinschaft
In welchen Ländern werden die klinischen Studien der Phase 3 (Del-Zota und SAFARI44) beginnen?
Die Phase-3-Studie SAFARI44 mit del-zota ist als globale Studie konzipiert, d. h. die Rekrutierung erfolgt in mehreren Regionen und nicht nur in einem einzigen Land. Es wird erwartet, dass Studienteilnehmer in verschiedenen Ländern Europas, Asiens und anderer Regionen eingeschlossen werden. Die Bekanntgabe der Länder, in denen die Studie SAFARI44 durchgeführt wird, erfolgt voraussichtlich im Rahmen der Studie Avidity Biosciences.
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