L’essai clinique de phase 3 del-zota SAFARI44 pour la dystrophie musculaire de Duchenne représente une étape majeure vers le développement de traitements ciblés pour les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne présentant des mutations génétiques sensibles à l’exon 44. Apprendre encore plus: Mutations et délétions sensibles aux thérapies par saut d'exon 44
Présentée lors de la conférence clinique et scientifique de la Muscular Dystrophy Association, l'étude SAFARI44 évalue la sécurité et l'efficacité de del-zota, une thérapie expérimentale par conjugué anticorps-oligonucléotide (AOC) développée par Avidity Biosciences.
L'essai clinique de phase 3 s'appuie sur des données préliminaires encourageantes montrant que le del-zota pourrait améliorer significativement la production de dystrophine et la fonction musculaire chez les patients atteints de DMD causée par des mutations de l'exon 44.
Table des matières
Qu’est-ce que l’essai clinique de phase 3 SAFARI44 ?
- Environ 70 patients ambulatoires âgés de 2 ans et plus participeront.
- Les participants recevront une dose par voie intraveineuse toutes les six semaines pendant 54 semaines.
- L'essai clinique comprend :
- Phase de traitement randomisée en double aveugle (54 semaines)
- Extension en ouvert (54 semaines)
- Suivi de sécurité (6 semaines)
- Les participants recevront del-zota 5 mg/kg PMO (28 mg/kg de poids total AOC) ou un placebo selon une randomisation 1:1.
- Au total, neuf perfusions seront administrées pendant la période de traitement en aveugle.
Cette étude vise à déterminer si le del-zota peut améliorer significativement la fonction musculaire et la production de dystrophine, cibles thérapeutiques clés de la dystrophie musculaire de Duchenne.
Critères d'évaluation principaux et secondaires
Le critère d’évaluation principal de l’essai clinique de phase 3 del-zota SAFARI44 est :
Changement de la vitesse de montée: une mesure fonctionnelle largement utilisée reflétant la force musculaire des membres inférieurs.
Les critères d'évaluation secondaires comprennent :
- Taux de créatine kinase (CK)
- vitesse de montée de 4 marches
- Test de marche/course sur 10 mètres
- Vitesse de foulée SV95C
- Évaluation ambulatoire North Star (NSAA)
Ces indicateurs sont couramment utilisés dans les essais cliniques sur la DMD pour évaluer la progression de la maladie et l'amélioration fonctionnelle. En savoir plus : Biomarqueurs dans la DMD
Mécanisme d'action de la thérapie Del-Zota
Del-zota est un conjugué anticorps-oligonucléotide (AOC) conçu pour délivrer des oligomères morpholino phosphorodiamidate (PMO) directement au tissu musculaire.
La thérapie vise à :
- Ignorer l'exon 44 du gène de la dystrophine
- Rétablir le cadre de lecture de l'ARNm de la dystrophine
- Permettre la production d'une protéine dystrophine plus courte mais fonctionnelle
Cette stratégie pourrait contribuer à stabiliser les fibres musculaires et à ralentir la progression de la maladie chez les patients dont les mutations sont susceptibles de bénéficier de thérapies par saut d'exon.
Données cliniques antérieures : essai clinique EXPLORE44
L’étude EXPLORE44 s’appuie sur les résultats de l’essai clinique de phase 1/2 EXPLORE44, qui comprenait 26 participants atteints de dystrophie musculaire de Duchenne sensible à l’exon 44.
Principales conclusions de l'étude EXPLORE44
Les données cliniques ont démontré :
- Concentrations de PMO d'environ 200 nM dans le muscle squelettique
- ~25% de niveaux normaux de dystrophine
- Augmentation de l'exclusion de l'exon 44 (37%)
- >80% réduction de la créatine kinase
Les résultats fonctionnels se sont également révélés encourageants par rapport aux cohortes d'histoire naturelle. Lire la suite : Del-zota (EXPLORE44) fournit une production de dystrophine proche de la normale (30%).
Résultats de l'extension Open-Label (OLE)
Les participants qui ont poursuivi le traitement dans le cadre de l'extension en ouvert ont constaté des améliorations fonctionnelles mesurables sur une période de 12 à 24 mois.
Les résultats observés comprenaient :
- test de montée de 4 marches
- Amélioration de 2,1 secondes
- La cohorte d'histoire naturelle a diminué de 2,7 secondes
- Marche/course de 10 mètres
- Amélioration de 0,7 seconde contre une baisse de 1,5 seconde dans les cohortes non traitées
- Il est temps de se lever du sol
- Amélioration de 3,2 secondes contre une baisse de 1,6 seconde
Les autres résultats incluent :
- Scores NSAA stables chez les patients traités
- Amélioration de 1,5 point au score de performance des membres supérieurs (PUL).
Ces résultats suggèrent que le del-zota pourrait ralentir ou stabiliser le déclin fonctionnel, un objectif majeur dans le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne.
Sécurité et tolérance
Lors des premières études cliniques, le del-zota a démontré un profil de sécurité favorable :
- La plupart des événements indésirables étaient d'intensité légère à modérée.
- Aucun signal de sécurité inattendu n'a été signalé.
- Des réductions significatives des taux de créatine kinase ont été observées.
Ces résultats justifient la poursuite des investigations dans le cadre de l'essai clinique de phase 3 SAFARI44.
Pourquoi l'essai clinique SAFARI44 est important
L’essai clinique de phase 3 del-zota SAFARI44 pour la dystrophie musculaire de Duchenne pourrait fournir des preuves cruciales soutenant une nouvelle thérapie de précision pour les patients sensibles à l’exon 44. Apprendre encore plus: Thérapies par saut d'exon 44 à venir pour le traitement de la maladie de Duchenne
En cas de succès, del-zota peut :
- Augmenter la production de dystrophine
- Améliorer la fonction musculaire
- Retarder la progression de la maladie
- Élargir les options de traitement pour la communauté DMD
Dans quels pays les essais cliniques de phase 3 des médicaments Del-Zota et SAFARI44 débuteront-ils ?
L'essai clinique de phase 3 SAFARI44 du del-zota est conçu comme une étude clinique mondiale, ce qui signifie que le recrutement se fera dans plusieurs régions et non dans un seul pays. L'étude devrait inclure des participants dans plusieurs pays d'Europe, d'Asie et d'autres régions. L'étude Avidity Biosciences devrait annoncer prochainement les pays où l'essai SAFARI44 sera mené.
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