El ensayo clínico de fase 3 del-zota SAFARI44 para la distrofia muscular de Duchenne representa un paso importante hacia el desarrollo de tratamientos específicos para pacientes con mutaciones genéticas susceptibles al exón 44 en la distrofia muscular de Duchenne. Más información: Mutaciones y deleciones susceptibles de terapias de omisión del exón 44
Presentado en la Conferencia Clínica y Científica de la Asociación de Distrofia Muscular, el estudio SAFARI44 evalúa la seguridad y eficacia de del-zota, una terapia de conjugado de anticuerpo-oligonucleótido (AOC) en investigación desarrollada por Avidity Biosciences.
El ensayo clínico de fase 3 se basa en datos alentadores de la etapa inicial que muestran que del-zota puede mejorar significativamente la producción de distrofina y la función muscular en pacientes con DMD causada por mutaciones del exón 44.
Tabla de contenido
¿Qué es el ensayo clínico de fase 3 SAFARI44?
- Participarán aproximadamente 70 pacientes ambulatorios de 2 años o más.
- Los participantes recibirán dosis intravenosas cada seis semanas durante 54 semanas.
- El ensayo clínico incluye:
- Fase de tratamiento aleatorizado doble ciego (54 semanas)
- Extensión de etiqueta abierta (54 semanas)
- Seguimiento de seguridad (6 semanas)
- Los participantes recibirán del-zota 5 mg/kg de PMO (28 mg/kg de peso total de AOC) o placebo en una aleatorización 1:1.
- Se administrarán un total de nueve infusiones durante el período de tratamiento a ciegas.
Este diseño tiene como objetivo determinar si del-zota puede mejorar significativamente la función muscular y la producción de distrofina, objetivos terapéuticos clave para la distrofia muscular de Duchenne.
Criterios de valoración primarios y secundarios
El criterio de valoración principal del ensayo clínico de fase 3 del-zota SAFARI44 es:
Cambio en el tiempo de ascenso de la velocidad:una medida funcional ampliamente utilizada que refleja la fuerza muscular de las extremidades inferiores.
Las medidas de resultados secundarios incluyen:
- niveles de creatina quinasa (CK)
- Velocidad de subida de 4 escaleras
- Prueba de caminata/carrera de 10 metros
- Velocidad de zancada del SV95C
- Evaluación ambulatoria de North Star (NSAA)
Estas métricas se utilizan comúnmente en ensayos clínicos de DMD para evaluar la progresión de la enfermedad y la mejora funcional. Más información: Biomarcadores en la DMD
Mecanismo de la terapia con Del-Zota
Del-zota es un conjugado de anticuerpo-oligonucleótido (AOC) diseñado para administrar oligómeros de morfolino fosforodiamidato (PMO) directamente al tejido muscular.
La terapia tiene como objetivo:
- Omitir el exón 44 en el gen de la distrofina
- Restaurar el marco de lectura del ARNm de la distrofina
- Permite la producción de una proteína distrofina más corta pero funcional.
Esta estrategia puede ayudar a estabilizar las fibras musculares y retardar la progresión de la enfermedad en pacientes cuyas mutaciones son susceptibles de terapias de omisión de exones.
Datos clínicos anteriores: ensayo clínico EXPLORE44
El estudio EXPLORE44 se basa en los resultados del ensayo clínico de fase 1/2 EXPLORE44, que incluyó a 26 participantes con distrofia muscular de Duchenne susceptible al exón 44.
Hallazgos clave de EXPLORE44
Datos clínicos demostraron:
- Concentraciones de PMO de ~200 nM en el músculo esquelético
- ~25% de niveles normales de distrofina
- 37% aumento en la omisión del exón 44
- >80% reducción en la creatina quinasa
Los resultados funcionales también mostraron resultados alentadores en comparación con las cohortes de historia natural. Leer más: Del-zota (EXPLORE44) proporciona una producción normal de distrofina de casi 30%
Resultados de la extensión de etiqueta abierta (OLE)
Los participantes que continuaron el tratamiento en la extensión abierta experimentaron beneficios funcionales mensurables durante 12 a 24 meses.
Los resultados observados incluyeron:
- Prueba de subir 4 escaleras
- Mejora de 2,1 segundos
- La cohorte de historia natural disminuyó 2,7 segundos
- Caminata/carrera de 10 metros
- Mejora de 0,7 segundos frente a una disminución de 1,5 segundos en cohortes no tratadas
- Hora de levantarse del suelo
- Mejora de 3,2 segundos frente a una disminución de 1,6 segundos
Los hallazgos adicionales incluyeron:
- Puntuaciones NSAA estables en pacientes tratados
- Mejora de 1,5 puntos en las puntuaciones de Rendimiento de las Extremidades Superiores (PUL)
Estos resultados sugieren que del-zota puede retardar o estabilizar el deterioro funcional, un objetivo importante en la terapia de la distrofia muscular de Duchenne.
Seguridad y tolerabilidad
En los primeros estudios clínicos, del-zota demostró un perfil de seguridad favorable:
- La mayoría de los eventos adversos fueron leves a moderados.
- No se reportaron señales de seguridad inesperadas
- Se observaron reducciones significativas en los niveles de creatina quinasa.
Estos hallazgos respaldan la continuación de la investigación en el ensayo clínico de fase 3 SAFARI44.
Por qué es importante el ensayo clínico SAFARI44
El ensayo clínico de fase 3 del-zota SAFARI44 para la distrofia muscular de Duchenne podría proporcionar evidencia fundamental que respalde una nueva terapia de precisión para pacientes susceptibles al exón 44. Más información: Próximas terapias de omisión del exón 44 para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne
Si tiene éxito, del-zota puede:
- Aumentar la producción de distrofina
- Mejorar la función muscular
- Retrasar la progresión de la enfermedad
- Ampliar las opciones de tratamiento para la comunidad con DMD
¿En qué países comenzarán los ensayos clínicos de fase 3 del Del-Zota y del SAFARI44?
El ensayo clínico de fase 3 SAFARI44 de del-zota está diseñado como un estudio clínico global, lo que significa que el reclutamiento se realizará en varias regiones en lugar de en un solo país. Se espera que el estudio inscriba a participantes en varios países de Europa, Asia y otras regiones. Se espera que Avidity Biosciences anuncie los países donde se realizará el ensayo SAFARI44.
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