Las deleciones susceptibles de ser omitidas mediante el salto del exón 44 son cambios genéticos específicos en el gen DMD para los cuales la omisión del exón 44 puede restaurar el marco de lectura y permitir que las células musculares produzcan una proteína distrofina más corta y potencialmente funcional. Para las familias afectadas por la distrofia muscular de Duchenne (DMD), comprender si la mutación particular de un niño se encuentra entre las deleciones susceptibles de ser tratadas mediante la omisión del exón 44 puede ser importante al evaluar las terapias emergentes de omisión de exones y los ensayos clínicos.
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es causada por variantes patogénicas en el gen DMD, que contiene las instrucciones para la producción de distrofina. Muchas deleciones del gen DMD alteran su marco de lectura, lo que resulta en una producción mínima o nula de distrofina funcional. La técnica de omisión de exones consiste en eliminar un exón adicional del ARN mensajero para que la secuencia restante pueda leerse correctamente. Por lo tanto, la investigación sobre las deleciones susceptibles de ser omitidas mediante el exón 44 ha adquirido una importancia creciente a medida que las terapias dirigidas al exón 44 avanzan en su desarrollo clínico. Aprende ahora: ¿Qué es el gen DMD?
Tabla de contenido
¿Qué deleciones del gen DMD son susceptibles de ser tratadas mediante la omisión del exón 44?
Las deleciones susceptibles de omisión del exón 44 solicitadas para esta referencia incluyen:
Lista de deleciones de DMD para omisión del exón 44: 10-43, 11-43, 13-43, 14-43, 15-43, 16-43, 17-43, 19-43, 21-43, 23-43, 24-43, 25-43, 26-43, 27-43, 28-43, 29-43, 30-43, 31-43, 32-43, 33-43, 34-43, 35-43, 36-43, 37-43, 38-43, 39-43, 40-43, 41-43, 42-43, 43, 45, 45-54, 45-56 y 45-62.
¿Por qué es importante omitir el exón 44?
El principio fundamental que subyace a las deleciones susceptibles de omisión del exón 44 es la restauración del marco de lectura. Si una deleción altera la estructura de lectura normal de tres bases del gen DMD, el ARN mensajero resultante puede producir una proteína distrofina gravemente truncada o ausente. La eliminación del exón 44 puede compensar la eliminación original y restaurar una transcripción dentro del marco de lectura correcto.
No se espera que la distrofina resultante sea de longitud completa. En cambio, la omisión de exones busca producir una distrofina más corta que conserve regiones funcionales importantes. Este enfoque a veces se describe como un intento de convertir un defecto genético similar a la distrofia muscular de Duchenne en un resultado molecular más leve, similar a la distrofia muscular de Becker. Sin embargo, el efecto clínico no puede predecirse únicamente a partir de los límites de la deleción. Leer más: ¿Qué es la omisión de exón?
Ensayos clínicos actuales que omiten el exón 44
El desarrollo de la terapia de omisión del exón 44 ha avanzado hasta la fase de estudios clínicos en humanos. Entrada Therapeutics' ENTR-601-44 se está evaluando en el estudio de fase 1/2 ELEVATE-44 en participantes con DMD que son aptos para la omisión del exón 44. ClinicalTrials.gov describe el estudio como un ensayo de intervención de fase 1/2 que evalúa la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia.
Otro programa del exón 44, AOC 1044, también se ha estudiado en participantes con mutaciones de DMD susceptibles de omisión del exón 44. El programa EXPLORE44 evaluó la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y los efectos farmacodinámicos de la terapia en investigación.
Estos programas demuestran por qué la información sobre deleciones susceptibles de omisión del exón 44 es cada vez más relevante para las familias. No obstante, las terapias experimentales no deben interpretarse como tratamientos aprobados, y la elegibilidad para los ensayos clínicos siempre debe determinarse a partir del protocolo oficial. Más información: Estudios clínicos activos sobre DMD
¿Cómo puede una familia determinar si una mutación de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) es tratable?
El primer paso es obtener el informe genético completo del niño. Una declaración como “deleción de los exones 42-43” es relativamente sencilla, pero las deleciones más grandes pueden requerir una interpretación cuidadosa de los límites exactos de los exones. Descubra ahora: ¿DMD o BMD? Herramienta de verificación de exones
Las familias no deben fiarse únicamente del nombre de una deleción que se encuentre en una lista en línea de deleciones susceptibles de omisión del exón 44. Un especialista en enfermedades neuromusculares, un genetista molecular o un asesor genético deben revisar la variante específica y determinar si se prevé que la omisión del exón 44 restaure el marco de lectura.
También es importante distinguir la susceptibilidad genética del acceso al tratamiento. Una mutación podría, en teoría, responder a la omisión del exón 44, aunque no exista ningún medicamento aprobado para dicha omisión en un país determinado. Del mismo modo, un ensayo clínico podría tener requisitos adicionales no relacionados con la mutación en sí.
Más información: Próximas terapias de omisión del exón 44 para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne
Eliminación del exón 45 y omisión del exón 44
Entre las deleciones más importantes susceptibles de ser omitidas mediante el exón 44 se encuentra la deleción del exón 45. La deleción del exón 45 es un genotipo bien establecido que omite el exón 44 y ha recibido considerable atención en estudios moleculares y de historia natural.
Los investigadores han informado que algunos individuos con deleción del exón 45 presentan omisión endógena del exón 44, lo que produce una transcripción con marco de lectura correcto sin intervención terapéutica. Los estudios del Registro de Duchenne también revelaron que las personas con mutaciones susceptibles de omisión del exón 44, en particular aquellas con deleciones del exón 45, mostraron diferencias en la edad de pérdida de la capacidad de caminar en comparación con otros grupos de mutaciones de DMD.
Esta observación no implica que la deleción del exón 45 sea una afección leve ni que el salto espontáneo de exones proporcione suficiente distrofina. Más bien, ilustra cómo el empalme alternativo puede influir en el fenotipo y proporciona respaldo biológico para la terapia dirigida al exón 44.
Fuentes y referencias académicas
- Van den Bergen JC, Ginjaar HB, Niks EH, Aartsma-Rus A, Verschuuren JJGM. Deambulación prolongada en pacientes con Duchenne con una mutación susceptible de omitir el exón 44. Revista de Enfermedades Neuromusculares. 2014;1(1):91–94.
- Dwianingsih EK, Malueka RG, Nishida A, Itoh K, Lee T, Yagi M, Iijima K, Takeshima Y, Matsuo M. Un nuevo silenciador de empalme generado por la unión de deleción del exón 45 de DMD podría explicar el salto del exón 44 aguas arriba que modifica la distrofia muscular. Revista de Genética Humana. 2014;59:423–429.
- Lu QL, Cirak S, Partridge T. ¿Qué podemos aprender de los ensayos clínicos de omisión de exones para la distrofia muscular de Duchenne? Revista de Enfermedades Neuromusculares. 2014. Este trabajo proporciona un contexto importante sobre las estrategias de omisión de exones y su potencial para restaurar la expresión de la distrofina en la distrofia muscular de Duchenne.
- Lim KRQ, Maruyama R, Yokota T. Eficacia y limitaciones del salto de exones mediado por oligonucleótidos antisentido para la distrofia muscular de Duchenne. International Journal of Molecular Sciences. 2017. Esta revisión analiza las bases moleculares, el potencial terapéutico y las limitaciones de los enfoques de salto de exones.
- Brogna C, et al. Cambios en la evaluación ambulatoria North Star en niños con distrofia muscular de Duchenne que pueden someterse a la omisión de los exones 44, 45, 51 y 53: seguimiento de 3 años. Trastornos Neuromusculares. 2021. El estudio incluyó a 34 pacientes con deleciones que permiten la omisión del exón 44 y proporciona datos útiles sobre la historia natural de este subgrupo genético específico.
