Debido al fallecimiento de dos pacientes tras el uso de Elevidys, una terapia génica basada en Sarepta Therapeutics, la comunidad de pacientes con DMD ha tenido un año difícil. Familias, activistas e investigadores se sintieron conmocionados por la pérdida, que sirvió como un recordatorio aleccionador de los peligros y los posibles beneficios de la terapia génica experimental. Pero a principios de este año, apareció un rayo de esperanza en medio de la tristeza y la incertidumbre: Del-Zota, una terapia de ARN a partir de Avidity Biosciences. Avidity reportó un éxito mecanicista temprano en la primavera, restaurando la producción de una proteína distrofina casi completa a niveles asociados con la enfermedad asintomática, al omitir el exón 44 del gen de la distrofina. La evidencia en ese momento sugería que el tratamiento podría tener efectos moleculares. Según los últimos resultados funcionales de Avidity de su investigación con EXPLORE44, del-zota no solo retrasa el avance implacable de la DMD, sino que parece revertirlo.
Tabla de contenido
¿Qué es DEL-ZOTA?
Del-zota está diseñado para administrar oligómeros de morfolino fosforodiamidato (PMO) al músculo esquelético y al tejido cardíaco para omitir específicamente el exón 44 del gen de la distrofina y permitir la producción de distrofina en personas que viven con distrofia muscular de Duchenne con mutaciones susceptibles de omisión del exón 44 (DMD44).
Más información: Mutaciones y deleciones susceptibles de terapias de omisión del exón 44 para la distrofia muscular de Duchenne
Revierte la progresión de la enfermedad
"Hemos visto realmente una reversión de la enfermedad", afirmó W. Michael Flanagan, PhD, director científico de Avidity.Esto no solo ralentiza la progresión. De hecho, revierte la enfermedad. Y es la primera vez que ocurre.‘'‘
El oligómero de morfolino fosfonodiamidito (PMO), una sustancia química que ha demostrado ser eficaz en la omisión de exón, es la carga de ARN preferida por Avidity para la enfermedad de Duchenne. El PMO evita el exón dañado en la DMD susceptible al exón 44, restaura el marco de lectura y produce distrofina funcional.
La distrofina de cuerpo entero no es un sueño
"Es realmente una forma de deshacerse del exón dañado y proporcionar una distrofina de alta calidad y casi de longitud completa, y eso es lo que nuestra tecnología ha podido hacer", dijo Flanagan.
Se reclutaron 26 niños y hombres jóvenes con mutaciones en el exón 44 para la investigación de Fase I/II EXPLORE44, que fue aleatoria, controlada con placebo y doble ciego. Los primeros hallazgos fueron alentadores: la omisión del exón 44 provocó disminuciones significativas en la creatina quinasa (CK), un biomarcador de lesión muscular, y una fuerte reparación de la distrofina.
“En los casos con un alelo dañado, es probable que produzcan alrededor de 50% y permanezcan asintomáticos”, señaló Flanagan. “Estamos alcanzando niveles de distrofina casi normales o, al menos, asintomáticos. Estos resultados muestran que la CK disminuye drásticamente a niveles casi normales. No creo que ningún otro programa en Duchenne haya mostrado una normalización casi total de los niveles de CK. Y observamos que aproximadamente 50% de las personas tratadas con del-zota se encuentran dentro del rango normal. El resto se encuentra justo por encima del rango normal”. ¿Qué es la creatina quinasa? –
Los niños crecen y desarrollan sus músculos
Los cambios son visibles en los propios niños: suben escaleras con mayor facilidad, se levantan del suelo más rápido o, en pacientes no ambulatorios, alcanzan mayores distancias en la mesa. "Lo que hemos visto no tiene precedentes", dijo Flanagan. "Es lo que sucede cuando se produce distrofina de alta calidad y se protegen los músculos del daño. Y los niños están creciendo y desarrollando músculo, y se observará esta reversión de la enfermedad en múltiples criterios de valoración funcionales. ¡Es una gran noticia! Eso es lo que a la gente le importa".
Un régimen de dosificación adecuado para el paciente o la familia
Del-zota se administra cada seis semanas, lo que Flanagan llama “un régimen de dosificación amigable para el paciente o la familia”, en comparación con algunas PMO en el mercado, que requieren una dosificación semanal. “Es extremadamente difícil para las familias viajar y participar en estas actividades, o las infusiones deben realizarse en casa”, dijo Flanagan. “Esto es realmente ideal para familias. Pueden irse de vacaciones. Pueden ir de crucero y participar en estas actividades siempre, con dosis cada seis semanas. Creemos que esto no solo representa una reversión sin precedentes de la enfermedad, sino que también ofrece características de seguridad favorables y es muy conveniente para los pacientes”. Leer más: Datos funcionales Del Zota EXPLORE44-OLE –
Solicitud de Licencia de Productos Biológicos (BLA)
Avidity espera presentar su primera solicitud de licencia de productos biológicos (BLA) para finales de año bajo aprobación acelerada. "Estamos trabajando arduamente en ello y tenemos secciones de redacción y revisión", dijo Flanagan. "Esta será una aprobación acelerada. Así que tenemos toda la distrofina que necesitamos. De hecho, añadimos pacientes a finales del año pasado para ampliar nuestra base de datos de seguridad, pero no necesitábamos más pacientes para biopsias. Esto fue muy beneficioso para los pacientes, ya que obtuvimos suficiente diferencia en la distrofina como para que la agencia estuviera convencida de que nuestros niveles de distrofina no tenían precedentes". Con la designación de avance asegurada, Flanagan espera una rápida revisión del FDA y un posible lanzamiento en 2026 o 2027.
Leer más: Próximas terapias de omisión del exón 44 para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne
Salva la vida de mi hijo. Él es un niño dócil.