بسبب وفاة مريضين إثر استخدام Elevidys، وهو علاج جيني لضمور العضلات الدوشيني من Sarepta Therapeutics، مرّ مجتمع مرضى ضمور العضلات الدوشيني بعام عصيب. وقد صدمت هذه الخسارة عائلات المرضى والناشطين والباحثين، مما ذكّرهم بمخاطر العلاج الجيني التجريبي وفوائده المحتملة. ولكن في وقت سابق من هذا العام، ظهر بصيص أمل وسط الحزن وعدم اليقين: Del-Zota، وهو علاج RNA من Avidity Biosciences. أعلنت شركة أفيديتي عن نجاحها الميكانيكي المبكر في الربيع، حيث استعادت إنتاج بروتين ديستروفين شبه كامل الطول بمستويات مرتبطة بالمرض غير المصحوب بأعراض، وذلك بتجاوز الإكسون 44 في جين الديستروفين. أشارت الأدلة آنذاك إلى أن العلاج قد يكون له تأثيرات جزيئية. ووفقًا لأحدث القراءات الوظيفية لشركة أفيديتي من بحثها على EXPLORE44، فإن del-zota لا يؤخر فقط التقدم المتواصل لمرض دوشين العضلي، بل يبدو أنه يعكس مساره.
جدول المحتويات
ما هو DEL-ZOTA؟
تم تصميم Del-zota لتوصيل أوليجومرات فوسفورودياميدات المورفولينو (PMOs) إلى العضلات الهيكلية وأنسجة القلب لتخطي الإكسون 44 من جين الديستروفين بشكل خاص لتمكين إنتاج الديستروفين في الأشخاص الذين يعيشون مع ضمور العضلات دوشين مع الطفرات القابلة لتخطي الإكسون 44 (DMD44).
يتعلم أكثر: الطفرات والحذف القابل للعلاج بتخطي الإكسون 44 لعلاج ضمور العضلات دوشين
يعكس تقدم المرض
"لقد شهدنا بالفعل انعكاسًا للمرض"، كما يقول الدكتور دبليو مايكل فلاناغان، كبير المسؤولين العلميين في شركة أفيديتي.هذا ليس مجرد إبطاء لتطور المرض، بل هو في الواقع انعكاس له. وهذه هي المرة الأولى على الإطلاق.‘'‘
أوليغومر فوسفونودياميديت مورفولينو (PMO)، وهو مادة كيميائية أثبتت فعاليتها في تخطي الإكسونات، هو حمولة الحمض النووي الريبوزي (RNA) المفضلة لدى أفيديتي لمرض دوشين. يتجاوز أوليغومر فوسفونودياميديت الإكسون التالف في مرض دوشين القابل للتحول إلى إكسون 44، ويستعيد إطار القراءة، وينتج ديستروفين وظيفيًا.
ديستروفين كامل الطول ليس حلما
وقال فلاناغان: "إنها في الواقع طريقة للتخلص من الإكسون التالف وتوفير ديستروفين عالي الجودة بطول كامل تقريبًا، وهذا ما تمكنت تقنيتنا من فعله".
تم تجنيد 26 فتى وشابًا يحملون طفرات في الإكسون 44 للبحث EXPLORE44 من المرحلة الأولى / الثانية، والذي كان عشوائيًا وخاضعًا للتحكم الوهمي ومزدوج التعمية. وكانت النتائج الأولية مشجعة: إذ أدى تخطي الإكسون 44 إلى انخفاضات كبيرة في كيناز الكرياتين (CK)، وهو مؤشر حيوي لإصابة العضلات، وإصلاح الديستروفين القوي.
في الحالات التي يوجد فيها أليل واحد تالف، يُحتمل أن يُنتجوا حوالي 50% ويظلون بدون أعراض، كما أشار فلاناغان. "نصل إلى مستويات قريبة من المستويات الطبيعية، أو على الأقل مستويات خالية من الأعراض، من الديستروفين. تُظهر هذه النتائج أن إنزيم CK ينخفض بشكل كبير إلى مستويات قريبة من الطبيعية. لا أعتقد أن أي برنامج آخر في دوشين قد أظهر عودة شبه طبيعية لمستويات CK. ونرى أن حوالي 50% من الأشخاص الذين عولجوا بـ del-zota ضمن النطاق الطبيعي. أما البقية، فهم يحومون حول النطاق الطبيعي." ما هو الكرياتين كيناز؟ –
نمو وبناء العضلات لدى الأولاد
التغييرات واضحة لدى الأولاد أنفسهم: صعود السلالم بسهولة أكبر، والوقوف من الأرض أسرع، أو - بين المرضى غير القادرين على المشي - الوصول إلى مسافة أبعد على طاولة العشاء. قال فلاناغان: "ما رأيناه غير مسبوق. هذا ما يحدث عندما تُنتج ديستروفين عالي الجودة وتحمي العضلات من التلف. ينمو الأولاد ويبنون عضلاتهم، وستلاحظون هذا الانعكاس في مسار المرض عبر نقاط نهاية وظيفية متعددة ومختلفة. هذا خبر سار! هذا ما يهم الناس".
نظام جرعات مناسب للمريض أو العائلة
يتم تحديد جرعة ديل-زوتا كل ستة أسابيع، وهو ما يطلق عليه فلاناغان "نظام جرعات مناسب للمريض أو الأسرة"، مقارنة ببعض أدوية PMOs المتوفرة في السوق، والتي تتطلب جرعات أسبوعية. قال فلاناغان: "من الصعب للغاية على العائلات السفر والمشاركة في مثل هذه الأنشطة، وإلا يجب اللجوء إلى الحقن المنزلي. هذا العلاج مناسب جدًا للعائلة. يمكنك قضاء عطلة أو رحلة بحرية والمشاركة في هذه الأنشطة في كل مرة، مع تناول الجرعة كل ستة أسابيع. نعتقد أن هذا العلاج ليس فقط علاجًا غير مسبوق للمرض، بل يتميز أيضًا بخصائص أمان إيجابية، وهو مناسب جدًا للمرضى." اقرأ المزيد: البيانات الوظيفية لـ Del-zota EXPLORE44-OLE –
طلب ترخيص المواد البيولوجية (BLA)
تتوقع شركة أفيديتي تقديم أول طلب ترخيص للأدوية البيولوجية (BLA) بحلول نهاية العام بموجب الموافقة المُعجّلة. وصرح فلاناغان: "نعمل بجدّ على هذا الأمر حاليًا، ولدينا أقسام كتابة وأقسام مراجعة". وأضاف: "ستكون هذه موافقة مُعجّلة. وبالتالي، لدينا جميع الديستروفين الذي نحتاجه. في الواقع، أضفنا مرضى في نهاية العام الماضي لبناء قاعدة بيانات السلامة الخاصة بنا، لكننا لم نكن بحاجة إلى أي مرضى إضافيين لأخذ الخزعات. لذا، كان ذلك مُريحًا للغاية للمرضى، حيث كان لدينا فرق كافٍ في الديستروفين، مما جعل الوكالة مُقتنعة بأن مستويات الديستروفين لدينا غير مسبوقة". مع حصولنا على تصنيف مُبتكر، يأمل فلاناغان في مراجعة سريعة لـ FDA، وإطلاق مُحتمل في عامي 2026 أو 2027.
اقرأ المزيد: علاجات تخطي الإكسون 44 القادمة لعلاج ضمور العضلات دوشين
أنقذوا حياة ابني. لديه 44 طفلاً صالحًا.