Avidity Biosciences 的 Del-Zota DMD RNA 疗法可逆转疾病进展

由于两名患者在使用Elevidys（一种源自Sarepta Therapeutics的DMD基因疗法）后死亡，DMD群体度过了艰难的一年。患者家属、活动人士和研究人员都为这一损失感到震惊，这也警醒了人们，实验性基因疗法的风险和潜在的益处并存。 但今年早些时候，悲伤和不确定性中出现了一线希望：Del-Zota，一种来自 Avidity Biosciences 的 RNA 疗法。 Avidity 公司在今年春季报告了早期的机制性成功，通过绕过肌营养不良蛋白基因的外显子 44，恢复了接近全长的肌营养不良蛋白的产生，其水平与无症状疾病相关。当时的证据表明，该疗法可能具有分子效应。根据 Avidity 公司 EXPLORE44 研究的最新功能读数，del-zota 不仅延缓了 DMD 的持续进展，似乎还能逆转其发展。

什么是 DEL-ZOTA？

Del-zota 旨在将磷酸二酰胺吗啉寡聚体 (PMO) 输送到骨骼肌和心脏组织，以特异性地跳过肌营养不良蛋白基因的第 44 个外显子，从而使患有可进行第 44 个外显子跳跃的杜氏肌营养不良症 (DMD44) 患者能够产生肌营养不良蛋白。

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逆转疾病进展

Avidity 首席科学官 W. Michael Flanagan 博士表示：“我们确实看到了疾病的逆转。”这不仅仅是减缓了病情进展。这实际上是疾病的逆转。而且这还是有史以来的第一次。‘'‘

膦酰二酰胺吗啉寡聚体 (PMO) 是一种已被证明能有效跳过外显子的化合物，也是 Avidity 治疗杜氏肌营养不良症的首选 RNA 有效载荷。PMO 能够绕过 44 号外显子突变型杜氏肌营养不良症 (DMD) 中受损的外显子，恢复阅读框架，并产生功能性肌营养不良蛋白。

全长肌营养不良蛋白不是梦想

弗拉纳根说：“这确实是一种去除受损外显子并提供高质量、接近全长的肌营养不良蛋白的方法，这就是我们的技术能够做到的。”

26 名外显子 44 发生突变的男孩和年轻男性被招募参加 I/II 期 EXPLORE44 研究，该研究是随机、安慰剂对照和双盲的。 第一个发现是令人鼓舞的：外显子 44 跳跃导致肌酸激酶 (CK)（肌肉损伤的生物标志物）显著下降，以及强大的肌营养不良蛋白修复。

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“如果只有一个受损等位基因，他们很可能会产生大约 50% 的肌酸激酶 (Dystrophin)，并且保持无症状，”Flanagan 指出。“我们达到的肌酸激酶 (CK) 水平接近正常水平，或者至少是无症状水平。这些结果表明，CK 水平急剧下降至接近正常水平。我认为杜氏肌营养不良症 (Duchenne) 的任何其他项目都未曾显示出 CK 水平接近正常化。我们发现，接受 del-zota 治疗的患者中，约 50% 的肌酸激酶 (CK) 水平处于正常范围内。其余患者的肌酸激酶 (CK) 水平略高于正常范围。” 什么是肌酸激酶？ –

男孩成长和肌肉锻炼

这些变化在男孩身上显而易见：爬楼梯更加轻松，从地板上站起来的速度更快，或者——对于无法行走的患者来说——在餐桌上伸手更远。“我们所看到的是前所未有的，”弗拉纳根说。“这就是当你制造高质量的抗肌萎缩蛋白并保护肌肉免受损伤时会发生的变化。男孩们正在成长并锻炼肌肉，你将在多个不同的功能终点上看到这种疾病的逆转。这可是大新闻！这才是人们关心的。”

适合患者或家庭的给药方案

Del-zota 每六周服用一次，Flanagan 称之为“适合患者或家庭的给药方案”，而市场上的一些 PMO 则需要每周服用一次。 “对于家庭来说，旅行和参与此类活动极其困难，或者只能在家输液，”弗拉纳根说。“这真的非常适合家庭。你可以去度假，也可以乘船游览，每次都参与这些活动，每六周给药一次。我们相信，这不仅是一种前所未有的疾病逆转方法，而且具有良好的安全性，对患者来说非常方便。” 阅读更多: Del-zota EXPLORE44-OLE 功能数据 –

生物制品许可申请（BLA）

Avidity预计将在年底前通过加速审批提交其首份生物制剂许可申请 (BLA)。“我们目前正在努力推进，目前正处于撰写和审查阶段，”Flanagan 表示。“这将是一项加速审批。因此，我们拥有所需的所有抗肌萎缩蛋白。事实上，我们在去年年底增加了患者以建立安全性数据库，但我们不需要任何额外的患者进行活检。这对患者非常有利，因为我们在抗肌萎缩蛋白方面已经存在足够大的差异，以至于监管机构确信我们的抗肌萎缩蛋白水平是前所未有的。” 在获得突破性疗法认定后，Flanagan 希望 FDA 能够快速获得审批，并可能在 2026 年或 2027 年上市。

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