杜氏肌营养不良症可通过外显子 44 跳跃疗法治疗的突变和缺失

适用于外显子 44 跳跃的缺失是 DMD 基因中的特定基因变化，跳过外显子 44 可以恢复阅读框，使肌肉细胞产生较短的、可能具有功能的肌营养不良蛋白。. 对于受杜氏肌营养不良症 (DMD) 影响的家庭来说，了解孩子所患的特定突变是否属于可进行外显子 44 跳跃的缺失，对于评估新兴的外显子跳跃疗法和临床试验至关重要。.

DMD是由DMD基因的致病变异引起的，该基因编码肌营养不良蛋白。许多DMD基因缺失会破坏基因的阅读框，导致功能性肌营养不良蛋白的产生量极少或完全缺失。外显子跳跃技术旨在从信使RNA中移除一个额外的外显子，从而使剩余序列能够再次以正确的阅读框进行读取。. 因此，随着以 44 号外显子为靶点的疗法在临床开发中不断推进，对可进行 44 号外显子跳跃的缺失的研究变得越来越重要。. 立即学习： 什么是DMD基因？

哪些DMD缺失突变适合进行外显子44跳跃修复？

本次参考文献中，可跳过第 44 外显子的缺失包括：

DMD 基因敲除第 44 外显子缺失列表：10-43、11-43、13-43、14-43、15-43、16-43、17-43、19-43、21-43、23-43、24-43、25-43、26-43、27-43、28-43、29-43、30-43、31-43、32-43、33-43、34-43、35-43、36-43、37-43、38-43、39-43、40-43、41-43、42-43、43、45、45-54、45-56 和45-62。.

为什么跳过第 44 号外显子很重要？

适用于外显子 44 跳跃的缺失背后的基本原理是阅读框恢复。. 如果缺失破坏了 DMD 基因正常的三碱基读取结构，则产生的信使 RNA 可产生严重截短或缺失的肌营养不良蛋白。. 移除外显子 44 可以弥补原始缺失，并恢复框内转录本。.

由此产生的肌营养不良蛋白预计不会是全长的。相反，外显子跳跃旨在产生一个较短的肌营养不良蛋白，但保留重要的功能区域。这种方法有时被描述为试图将杜氏肌营养不良症样基因缺陷转化为较轻的、类似贝克尔肌营养不良症的分子结果。然而，仅凭缺失边界无法预测临床效应。阅读更多： 什么是外显子跳跃？

目前外显子44跳过临床试验

外显子 44 跳跃疗法的研发已进入人体临床研究阶段。. Entrada Therapeutics' 和 ENTR-601-44 正在一项名为 ELEVATE-44 的 1/2 期研究中进行评估，受试者为适合接受 44 号外显子跳跃手术的 DMD 患者。ClinicalTrials.gov 将该研究列为一项干预性 1/2 期试验，旨在评估安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效。.

另一项针对外显子44的治疗项目AOC 1044，也已在携带DMD突变且适合进行外显子44跳跃手术的患者中进行了研究。EXPLORE44项目评估了该研究性疗法的安全性、耐受性、药代动力学和药效学效应。.

这些项目表明，对于家庭而言，了解可通过外显子44跳跃进行修复的缺失信息为何日益重要。然而，研究性疗法不应被视为已获批准的治疗方法，临床试验的入组资格必须始终根据官方方案确定。了解更多： 正在进行的DMD临床研究

家庭如何确定DMD基因突变是否适合治疗？

第一步是获取孩子的完整基因检测报告。像“外显子42-43缺失”这样的描述相对简单明了，但较大的缺失可能需要仔细解读外显子边界的精确定义。立即了解： DMD 还是 BMD？外显子检查工具

家庭不应仅仅依赖于在线列表中可进行外显子 44 跳跃的缺失名称。. 神经肌肉专家、分子遗传学家或遗传咨询师应审查具体的变异情况，并确定外显子 44 跳跃是否能恢复阅读框。.

区分基因可及性和治疗可及性也至关重要。理论上，某种突变可能对44号外显子跳跃疗法有效，但某些国家可能尚未批准使用此类药物。同样，临床试验可能还有其他与突变本身无关的要求。.

了解更多: 即将推出的用于治疗杜氏肌营养不良症的外显子44跳跃疗法

外显子45缺失和外显子44跳跃

最可以通过外显子 44 跳跃进行删除的缺失之一是外显子 45 的缺失。. 外显子 45 缺失是一种已确立的外显子 44 跳跃基因型，在自然史和分子研究中受到了相当大的关注。.

研究人员报告称，一些携带45号外显子缺失的个体表现出内源性44号外显子跳跃，无需治疗即可产生框内转录本。杜氏肌营养不良症登记处的研究也发现，携带可发生44号外显子跳跃突变的个体，尤其是45号外显子缺失的个体，与其他几种杜氏肌营养不良症突变组相比，丧失行走能力的年龄存在差异。.

这一观察结果并不意味着第45号外显子缺失是一种轻微的病症，也不意味着自发性外显子跳跃能够提供足够的肌营养不良蛋白。相反，它阐明了选择性剪接如何影响表型，并为以第44号外显子为治疗靶点提供了生物学依据。.

学术资源和参考文献

1. Van den Bergen JC、Ginjaar HB、Niks EH、Aartsma-Rus A、Verschuuren JJGM。具有适合外显子 44 跳跃的突变的 Duchenne 患者的长时间行走。. 神经肌肉疾病杂志. 2014;1(1):91–94.
2. Dwianingsih EK、Malueka RG、Nishida A、Itoh K、Lee T、Yagi M、Iijima K、Takeshima Y、Matsuo M. DMD 外显子 45 缺失连接产生的新型剪接沉默子可以解释上游外显子 44 跳跃，从而改变肌营养不良症。. 人类遗传学杂志. 2014;59:423–429.
3. Lu QL、Cirak S、Partridge T. 我们能从 DMD 外显子跳跃的临床试验中学到什么？ 神经肌肉疾病杂志，2014年. 这项工作为外显子跳跃策略及其在恢复 DMD 中肌营养不良蛋白表达方面的潜力提供了重要的背景信息。.
4. Lim KRQ、Maruyama R、Yokota T. 反义寡核苷酸介导的外显子跳跃治疗杜氏肌营养不良症的疗效和局限性。《国际分子科学杂志》。2017。这篇综述讨论了外显子跳跃方法的分子基础、治疗潜力和局限性。.
5. Brogna C 等人。《北极星步行评估对可跳过外显子 44、45、51 和 53 的杜氏肌营养不良症男孩的影响：3 年随访》。《神经肌肉疾病》。2021 年。该研究纳入了 34 名可跳过外显子 44 的缺失患者，并为该特定遗传亚组提供了有用的自然史数据。.

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