Les délétions susceptibles d'être ignorées par l'exon 44 sont des modifications génétiques spécifiques du gène DMD pour lesquelles l'ignorance de l'exon 44 peut rétablir le cadre de lecture et permettre aux cellules musculaires de produire une protéine dystrophine plus courte, potentiellement fonctionnelle. Pour les familles touchées par la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), il peut être important de comprendre si la mutation particulière d'un enfant fait partie des délétions susceptibles d'être corrigées par saut d'exon 44 lors de l'évaluation des nouvelles thérapies de saut d'exon et des essais cliniques.
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est causée par des variants pathogènes du gène DMD, qui code pour la dystrophine. De nombreuses délétions du gène DMD perturbent le cadre de lecture, entraînant une production faible, voire nulle, de dystrophine fonctionnelle. Le saut d'exon consiste à supprimer un exon supplémentaire de l'ARN messager afin que la séquence restante puisse à nouveau être lue dans le cadre de lecture. Les recherches sur les délétions susceptibles d'être ignorées par l'exon 44 sont donc devenues de plus en plus importantes à mesure que les thérapies ciblées sur l'exon 44 progressent dans le développement clinique. Apprenez maintenant : Qu'est-ce que le gène DMD ?
Table des matières
Quelles délétions du gène DMD sont susceptibles de faire l'objet d'un saut de l'exon 44 ?
Les délétions pouvant faire l'objet d'un saut de l'exon 44 demandées pour cette référence comprennent :
Liste des délétions DMD pour l'exclusion de l'exon 44 : 10-43, 11-43, 13-43, 14-43, 15-43, 16-43, 17-43, 19-43, 21-43, 23-43, 24-43, 25-43, 26-43, 27-43, 28-43, 29-43, 30-43, 31-43, 32-43, 33-43, 34-43, 35-43, 36-43, 37-43, 38-43, 39-43, 40-43, 41-43, 42-43, 43, 45, 45-54, 45-56 et 45-62.
Pourquoi le saut de l'exon 44 est-il important ?
Le principe fondamental derrière les délétions susceptibles d'être ignorées par l'exon 44 est la restauration du cadre de lecture. Si une délétion perturbe la structure de lecture normale à trois bases du gène DMD, l'ARN messager résultant peut produire une protéine dystrophine fortement tronquée ou absente. La suppression de l'exon 44 peut compenser la suppression d'origine et restaurer une transcription en phase.
La dystrophine résultante ne devrait pas être de pleine longueur. L'exclusion d'exons vise plutôt à produire une dystrophine plus courte qui conserve des régions fonctionnelles importantes. Cette approche est parfois décrite comme une tentative de convertir un défaut génétique de type Duchenne en une forme moléculaire plus légère, de type Becker. Cependant, l'effet clinique ne peut être prédit uniquement à partir des limites de la délétion. Lire la suite : Qu'est-ce que le saut d'exon ?
Essais cliniques actuels sur le saut de l'exon 44
Le développement de la thérapie par saut d'exon 44 a progressé jusqu'aux études cliniques humaines. Les composés Entrada Therapeutics et ENTR-601-44 sont évalués dans l'étude de phase 1/2 ELEVATE-44 chez des participants atteints de DMD et éligibles à l'exclusion de l'exon 44. L'étude ClinicalTrials.gov est décrite comme un essai interventionnel de phase 1/2 évaluant la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité.
Un autre programme ciblant l'exon 44, AOC 1044, a également été étudié chez des participants porteurs de mutations du gène DMD compatibles avec le saut de l'exon 44. Le programme EXPLORE44 a évalué la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et les effets pharmacodynamiques du traitement expérimental.
Ces programmes démontrent pourquoi les informations concernant les délétions susceptibles d'être corrigées par saut de l'exon 44 sont de plus en plus pertinentes pour les familles. Toutefois, les traitements expérimentaux ne doivent pas être considérés comme des traitements approuvés, et l'éligibilité aux essais cliniques doit toujours être déterminée à partir du protocole officiel. En savoir plus : Études cliniques actives sur la DMD
Comment une famille peut-elle déterminer si une mutation DMD est traitable ?
La première étape consiste à obtenir le rapport génétique complet de l'enfant. Une mention comme “ délétion des exons 42 et 43 ” est relativement simple à interpréter, mais les délétions plus importantes peuvent nécessiter une interprétation précise des limites exactes des exons. En savoir plus : DMD ou BMD ? Outil de vérification des exons
Les familles ne doivent pas se fier uniquement au nom d'une délétion figurant dans une liste en ligne de délétions susceptibles de faire l'objet d'un saut de l'exon 44. Un spécialiste neuromusculaire, un généticien moléculaire ou un conseiller en génétique devrait examiner la variante précise et déterminer si le saut de l'exon 44 est susceptible de rétablir le cadre de lecture.
Il est également important de distinguer la prédisposition génétique de l'accès au traitement. Une mutation peut théoriquement répondre à un saut d'exon 44 alors qu'aucun médicament ciblant cette mutation n'est disponible dans un pays donné. De même, un essai clinique peut comporter des exigences supplémentaires sans lien avec la mutation elle-même.
Apprendre encore plus: Thérapies par saut d'exon 44 à venir pour le traitement de la maladie de Duchenne
Délétion de l'exon 45 et saut de l'exon 44
Parmi les délétions les plus importantes susceptibles d'être corrigées par l'exclusion de l'exon 44, on trouve la délétion de l'exon 45. La délétion de l'exon 45 est un génotype de saut de l'exon 44 bien établi et a reçu une attention considérable dans les études d'histoire naturelle et moléculaires.
Des chercheurs ont rapporté que certains individus porteurs d'une délétion de l'exon 45 présentent un saut endogène de l'exon 44, produisant un transcrit conservant le cadre de lecture sans intervention thérapeutique. Des études du registre Duchenne ont également révélé que les personnes porteuses de mutations susceptibles d'entraîner un saut de l'exon 44, en particulier celles présentant une délétion de l'exon 45, présentaient des différences d'âge lors de la perte de la marche par rapport à plusieurs autres groupes de mutations DMD.
Cette observation ne signifie pas que la délétion de l'exon 45 soit une affection bénigne ni que le saut d'exon spontané fournisse une quantité suffisante de dystrophine. Elle illustre plutôt comment l'épissage alternatif peut influencer le phénotype et apporte un argument biologique en faveur du ciblage thérapeutique de l'exon 44.
Sources et références académiques
- Van den Bergen JC, Ginjaar HB, Niks EH, Aartsma-Rus A, Verschuuren JJGM. Ambulation prolongée chez les patients de Duchenne présentant une mutation susceptible de sauter l'exon 44. Journal des maladies neuromusculaires. 2014;1(1):91–94.
- Dwianingsih EK, Malueka RG, Nishida A, Itoh K, Lee T, Yagi M, Iijima K, Takeshima Y, Matsuo M. Un nouveau silencieux d'épissage généré par la jonction de délétion de l'exon 45 de DMD pourrait expliquer le saut de l'exon 44 en amont qui modifie la dystrophinopathie. Journal de génétique humaine. 2014;59:423–429.
- Lu QL, Cirak S, Partridge T. Que pouvons-nous apprendre des essais cliniques sur le saut d'exons pour la DMD ? Journal des maladies neuromusculaires. 2014. Ce travail apporte un éclairage important sur les stratégies d'exclusion d'exons et leur potentiel pour restaurer l'expression de la dystrophine dans la DMD.
- Lim KRQ, Maruyama R, Yokota T. Efficacité et limites du saut d'exon par oligonucléotides antisens dans la dystrophie musculaire de Duchenne. International Journal of Molecular Sciences. 2017. Cet article passe en revue les bases moléculaires, le potentiel thérapeutique et les limites des approches de saut d'exon.
- Brogna C, et al. Évolution de l'évaluation ambulatoire North Star chez les garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne ambulatoires pour lesquels l'exon 44, 45, 51 et 53 peut être modifié : suivi sur 3 ans. Neuromuscular Disorders. 2021. L'étude a inclus 34 patients présentant des délétions pour lesquelles l'exon 44 peut être modifié et fournit des données utiles sur l'histoire naturelle de ce sous-groupe génétique spécifique.
