La thérapie par ARNt suppresseur Tevard pourrait offrir une nouvelle façon de traiter les mutations non-sens dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), permettant potentiellement aux cellules de produire une dystrophine de pleine longueur. En utilisant un ARNt modifié véhiculé par un AAV, les chercheurs visent à contourner les signaux d'arrêt prématurés dans le gène de la dystrophine plutôt que de remplacer le gène entier.
Comment les mutations non-sens provoquent-elles la dystrophie musculaire de Duchenne ?
La DMD survient lorsque des mutations du gène DMD empêchent les cellules musculaires de produire suffisamment de dystrophine fonctionnelle, une protéine essentielle au maintien de la stabilité des fibres musculaires.
Un type de mutation, appelée mutation non-sens, crée un codon stop prématuré dans le message génétique. Lorsque le ribosome de la cellule atteint ce signal d'arrêt anormal, la production de protéines s'interrompt prématurément. De ce fait, la cellule ne peut pas produire de dystrophine complète et normale.
Cela crée une cible thérapeutique particulièrement intéressante : au lieu de remplacer l’énorme gène de la dystrophine, les chercheurs pourraient-ils simplement apprendre à la cellule à ignorer le signal d’arrêt prématuré ?
Le projet Tevard Biosciences et ses collaborateurs universitaires étudient précisément cette stratégie.
Comment fonctionne la thérapie par ARNt suppresseur ?
L'ARN de transfert (ARNt) aide normalement les cellules à traduire les instructions génétiques en protéines. Des chercheurs ont conçu des ARNt spéciaux, appelés ARNt suppresseurs ou sup-ARNt, capables de reconnaître des codons stop prématurés spécifiques.
L'idée est relativement simple.
Lorsque le ribosome rencontre un codon stop prématuré responsable d'une maladie, l'ARNt modifié peut insérer un acide aminé et permettre à la traduction de se poursuivre. Le ribosome peut alors achever le message génétique et produire une protéine dystrophine de pleine longueur.
Cette approche diffère de celles qui consistent à introduire un gène de dystrophine tronqué. La thérapie par ARNt suppresseur vise plutôt à permettre au gène de dystrophine du patient de produire la protéine complète malgré la mutation non-sens.
Pourquoi la livraison par AAV est-elle importante ?
L'ARNt suppresseur modifié est délivré à l'aide d'un vecteur de virus adéno-associé (AAV). L'AAV fait l'objet de nombreuses recherches en tant que vecteur de médicaments génétiques, car il peut transporter des instructions génétiques thérapeutiques à l'intérieur des cellules.
Dans le cadre des recherches précliniques sur le Tevard, les chercheurs ont développé un système d'expression AAV optimisé conçu pour acheminer l'ARNt suppresseur vers les tissus affectés.
Il est important de noter que cette stratégie vise à distinguer les codons stop prématurés responsables de maladies des codons stop normaux dont les cellules ont besoin pour terminer correctement la production de protéines.
Cette sélectivité est l'un des aspects les plus importants de cette approche.
Les résultats précliniques montrent une restauration complète de la dystrophine
Les résultats rapportés jusqu'à présent sont précliniques, mais ils sont significatifs.
Dans le modèle murin D2.mdx, l'administration systémique de l'ARNt suppresseur modifié a permis de restaurer la dystrophine de pleine longueur dans les muscles squelettiques, le diaphragme et le tissu cardiaque. L'étude a également fait état d'une normalisation de la taille des fibres musculaires cardiaques.
Les animaux traités ont également montré des améliorations de la force musculaire et de la coordination motrice, mesurées par des tests de force de préhension et de rotarod.
L'analyse protéomique a en outre indiqué une inversion générale des signatures moléculaires associées à la maladie, suggérant des effets allant au-delà de la simple détection de la protéine dystrophine.
Pourquoi cela pourrait-il être important pour les personnes atteintes de DMD ?
Les mutations non-sens représentent un sous-ensemble important des mutations de la DMD. L'analyse du gène TP163T estime qu'elles sont responsables d'environ 151 mutations TP175T chez les patients atteints de DMD.
Une thérapie ciblant les mutations non-sens en tant que classe de mutations, plutôt qu'une mutation spécifique de la dystrophine, pourrait donc potentiellement bénéficier à de nombreux patients présentant différentes variantes non-sens.
Plus important encore, cette approche tente de restaurer la dystrophine complète à partir du gène existant du patient.
Cela fait de la thérapie par ARNt suppresseur un ajout intéressant à la gamme croissante de stratégies génétiques étudiées pour la dystrophie musculaire de Duchenne.
Une étape importante, mais pas encore un traitement
Ces résultats doivent être interprétés en tenant compte du stade actuel de développement de la recherche. Les données présentées proviennent de recherches précliniques sur des modèles animaux et non d'un traitement validé pour les personnes atteintes de DMD.
Des essais cliniques sur l'homme seront nécessaires pour déterminer si les ARNt suppresseurs administrés par AAV peuvent restaurer la dystrophine de manière sûre et efficace chez les patients.
Néanmoins, ce concept offre un avantage particulièrement convaincant : plutôt que de remplacer l’énorme gène de la dystrophine, la thérapie par ARNt suppresseur administrée par AAV tente de contourner l’erreur génétique et de permettre à la cellule de produire sa propre dystrophine de pleine longueur.
Pour les familles touchées par des mutations non-sens, cette possibilité fait de cette approche émergente une piste à suivre de près.
Les recherches ont été publiées dans Science Advances et ont impliqué des scientifiques de Tevard Biosciences, de l'Université Johns Hopkins, du MIT et du Whitehead Institute for Biomedical Research.
Le document est disponible : https://doi.org/10.1126/sciadv.aeg3466.
