Entrada Therapeutics a annoncé des résultats initiaux positifs de son étude de saut d'exon 45, ELEVATE-45-201, évaluant ENTR-601-45 chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne (Duchenne). Le premier groupe de participants a présenté un profil de sécurité favorable et une légère augmentation de la production de dystrophine après l'administration de la dose initiale. Ces résultats constituent une première étape dans l'évaluation du traitement ; des doses plus élevées sont prévues afin de déterminer si elles permettent d'accroître la production de dystrophine.
L'étude de phase 1/2 évalue le ENTR-601-45 chez des participants ambulatoires présentant des mutations confirmées du gène DMD qui peuvent être modifiées par le saut de l'exon 45.
Table des matières
Qu’a montré la première cohorte ?
La première cohorte comprenait huit participants : six ont reçu du ENTR-601-45 à une dose de 5 mg/kg, tandis que deux ont reçu un placebo. Les participants ont reçu trois doses au cours de la phase de l'étude à doses multiples croissantes.
Les résultats ont atteint les objectifs principaux de l'étude en matière de sécurité et de tolérance. Les objectifs secondaires ont également mis en évidence des modifications de la production de dystrophine et un saut d'exon chez les participants ayant reçu le traitement.
La production de dystrophine a augmenté de 0,10%
Le résultat le plus important a été une augmentation moyenne de 0,10% de la production de dystrophine par rapport à la valeur de base chez les six participants traités avec ENTR-601-45.
En comparaison, le groupe placebo a montré une diminution moyenne de 0,02% de la dystrophine par rapport à la valeur de référence.
Le groupe traité a également montré une augmentation moyenne de 0,15% dans le saut d'exon, comparativement à une diminution moyenne de 0,04% dans le groupe placebo.
Ces résultats préliminaires indiquent que le ENTR-601-45 produit les effets biologiques escomptés. Toutefois, l'augmentation de la production de dystrophine observée à cette dose initiale était faible, et des études complémentaires sont nécessaires pour comprendre les effets de doses plus élevées.
Résultats en matière de sécurité et de tolérance
Le ENTR-601-45 a montré un profil de sécurité et de tolérance favorable à la dose initiale de 5 mg/kg.
Les céphalées ont été l'effet indésirable le plus fréquent survenu pendant le traitement, avec cinq cas rapportés chez deux participants. Un participant a présenté deux effets indésirables graves survenus pendant le traitement : vomissements et fièvre. Ces deux événements ont disparu par la suite.
Aucun participant n'a interrompu l'étude et tous se sont inscrits à la phase d'extension en ouvert.
L'entreprise n'a par ailleurs signalé aucun problème lié à une hypomagnésémie ou à la protection rénale. Les marqueurs rénaux, notamment le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et la cystatine C, étaient dans les valeurs normales chez les participants traités. Les taux de magnésium étaient également dans les valeurs normales.
L'exposition au médicament correspondait aux attentes
Les niveaux mesurés de ENTR-601-45 dans le sang étaient conformes aux prédictions basées sur des études antérieures menées sur de jeunes primates non humains.
Selon l'entreprise, ces résultats confirment ses prévisions selon lesquelles des doses plus élevées pourraient entraîner une plus grande exposition au médicament et une production accrue de dystrophine.
Que réserve l'avenir au ENTR-601-45 ?
L'entreprise prévoit que des doses plus élevées permettront de déterminer si le ENTR-601-45 peut entraîner une augmentation plus importante de la production de dystrophine et potentiellement apporter des bénéfices fonctionnels.
La deuxième cohorte, évaluant une dose de 10 mg/kg, a terminé son recrutement. L’étude Entrada Therapeutics prévoit de publier les données de cette cohorte au cours du premier semestre 2027.
Une troisième cohorte est prévue pour évaluer des doses allant jusqu'à 15 mg/kg.
Les participants de la première cohorte sont également passés à la phase 2 ouverte de l'étude, où ils recevront six doses de ENTR-601-45 à 5 mg/kg.
Aucun bénéfice fonctionnel observable n'a été attendu ni rapporté après trois doses dans la première cohorte. L'impact fonctionnel du traitement sera évalué à des doses plus élevées et sur des périodes de traitement plus longues dans de futures cohortes et des études ouvertes. En savoir plus : Outil de suppression d'exons DMDWarrior
Un schéma posologique potentiellement moins fréquent
Le ENTR-601-45 est conçu pour être administré une fois toutes les six semaines. Ce schéma posologique représente environ neuf administrations par an, contre plus de 50 administrations pour un traitement hebdomadaire.
La possibilité d'une administration moins fréquente constitue un aspect important du traitement étudié. Toutefois, son innocuité, son efficacité et ses bénéfices fonctionnels à long terme restent à confirmer par des études cliniques complémentaires.
Conclusion
La première cohorte de l'étude ELEVATE-45-201 a atteint ses objectifs initiaux de sécurité et de tolérance et a montré une augmentation moyenne de 0,10% de la production de dystrophine avec ENTR-601-45 à 5 mg/kg. Le saut d'exon a également augmenté par rapport à la valeur initiale.
Il s'agit de résultats biologiques préliminaires, ne démontrant pas de bénéfice clinique ou fonctionnel avéré. La prochaine étape importante sera l'obtention des résultats avec des doses plus élevées, à commencer par la cohorte à 10 mg/kg, prévue pour le premier semestre 2027.
Découvrez-en plus: Carte des sites d'essais cliniques sur la dystrophie musculaire de Duchenne
