Entrada Therapeutics hat positive erste Ergebnisse seiner Exon-45-Skipping-Studie ELEVATE-45-201 bekannt gegeben, in der ENTR-601-45 bei Menschen mit Duchenne-Muskeldystrophie (Duchenne) untersucht wird. Die erste Gruppe der Studienteilnehmer zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil und einen leichten Anstieg der Dystrophinproduktion nach der ersten Dosis. Die Ergebnisse stellen einen ersten Schritt in der Bewertung der Behandlung dar; höhere Dosen sind geplant, um zu prüfen, ob dadurch größere Mengen an Dystrophin produziert werden können.
In der Phase-1/2-Studie wird ENTR-601-45 bei ambulanten Patienten mit bestätigten DMD-Genmutationen untersucht, die für das Exon-45-Skipping geeignet sind.
Inhaltsverzeichnis
Was zeigte die erste Kohorte?
Die erste Kohorte umfasste acht Teilnehmer: Sechs erhielten ENTR-601-45 in einer Dosis von 5 mg/kg, zwei erhielten ein Placebo. Die Teilnehmer erhielten im Rahmen der Studie mit mehrfacher Dosissteigerung drei Dosen.
Die Ergebnisse erfüllten die primären Studienziele hinsichtlich Sicherheit und Verträglichkeit. Auch die sekundären Ziele zeigten Veränderungen in der Dystrophinproduktion und im Exon-Skipping bei den behandelten Teilnehmern.
Die Dystrophinproduktion stieg um 0,10%.
Das wichtigste Ergebnis war ein mittlerer Anstieg der Dystrophinproduktion um 0,10% gegenüber dem Ausgangswert bei den sechs mit ENTR-601-45 behandelten Teilnehmern.
Im Vergleich dazu zeigte die Placebogruppe einen mittleren Rückgang des Dystrophins um 0,02% gegenüber dem Ausgangswert.
In der Behandlungsgruppe zeigte sich zudem ein mittlerer Anstieg des Exon-Skippings um 0,15%, verglichen mit einem mittleren Rückgang um 0,04% in der Placebogruppe.
Diese Ergebnisse liefern einen ersten Hinweis darauf, dass ENTR-601-45 die beabsichtigten biologischen Wirkungen erzielt. Der beobachtete Anstieg der Dystrophinproduktion bei dieser Anfangsdosis war jedoch gering, und weitere Studien sind erforderlich, um die Wirkungen höherer Dosen zu verstehen.
Ergebnisse zur Sicherheit und Verträglichkeit
ENTR-601-45 zeigte bei der Anfangsdosis von 5 mg/kg ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil.
Kopfschmerzen waren die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung; sie traten fünfmal bei zwei Studienteilnehmern auf. Bei einem Studienteilnehmer traten zwei schwerwiegende behandlungsbedingte Nebenwirkungen auf: Erbrechen und Fieber. Beide Beschwerden klangen anschließend ab.
Keiner der Teilnehmer brach die Studie ab, und alle nahmen an der offenen Verlängerungsstudie teil.
Das Unternehmen berichtete außerdem von keinen Bedenken hinsichtlich niedriger Magnesiumwerte oder Nierenschäden. Nierenmarker wie die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und Cystatin C lagen bei den behandelten Teilnehmern im Normbereich. Auch die Magnesiumwerte lagen im Normbereich.
Arzneimittelexposition entsprach den Erwartungen
Die gemessenen Konzentrationen von ENTR-601-45 im Blut stimmten mit Vorhersagen überein, die auf früheren Studien an jungen nicht-menschlichen Primaten basierten.
Laut dem Unternehmen bestätigen diese Ergebnisse die Erwartung, dass höhere Dosen zu einer stärkeren Arzneimittelexposition und einer gesteigerten Dystrophinproduktion führen können.
Was kommt als Nächstes für ENTR-601-45?
Das Unternehmen erwartet, dass höhere Dosen dazu beitragen werden, festzustellen, ob ENTR-601-45 eine deutlichere Steigerung der Dystrophinproduktion bewirken und möglicherweise funktionelle Vorteile bieten kann.
Die zweite Kohorte, in der eine Dosis von 10 mg/kg untersucht wird, hat die Rekrutierung abgeschlossen. Entrada Therapeutics erwartet, die Daten dieser Kohorte in der ersten Hälfte des Jahres 2027 zu veröffentlichen.
Eine dritte Kohorte ist geplant, um Dosen von bis zu 15 mg/kg zu evaluieren.
Die Teilnehmer der ersten Kohorte sind auch in die offene Phase-2-Studie übergegangen, in der sie sechs Dosen ENTR-601-45 mit einer Dosis von 5 mg/kg erhalten werden.
In der ersten Kohorte wurde nach drei Dosen kein beobachtbarer funktioneller Nutzen erwartet oder berichtet. Die funktionellen Auswirkungen der Behandlung werden in zukünftigen Kohorten und offenen Studien mit höheren Dosen und über längere Behandlungszeiträume untersucht. Mehr erfahren: DMDWarrior Exon-Löschwerkzeug
Ein potenziell weniger häufiges Dosierungsschema
ENTR-601-45 ist für die Verabreichung alle sechs Wochen vorgesehen. Dies entspricht etwa neun Verabreichungen pro Jahr, verglichen mit mehr als 50 Verabreichungen bei einer wöchentlichen Behandlung.
Die Möglichkeit einer weniger häufigen Dosierung ist ein wichtiger Aspekt der untersuchten Behandlung. Die langfristige Sicherheit, Wirksamkeit und der funktionelle Nutzen müssen jedoch noch in weiteren klinischen Studien nachgewiesen werden.
Abschluss
Die erste Kohorte der Studie ELEVATE-45-201 erreichte ihre anfänglichen Sicherheits- und Verträglichkeitsziele und zeigte einen mittleren Anstieg der Dystrophinproduktion um 0,10% bei einer ENTR-601-45-Dosis von 5 mg/kg. Auch das Exon-Skipping nahm gegenüber dem Ausgangswert zu.
Dies sind erste biologische Befunde, kein Nachweis eines etablierten klinischen oder funktionellen Nutzens. Der nächste wichtige Meilenstein werden die Ergebnisse höherer Dosierungen sein, beginnend mit der 10-mg/kg-Kohorte, die in der ersten Hälfte des Jahres 2027 erwartet werden.
Mehr erfahren: Karte der Standorte klinischer Studien zur Duchenne-Krankheit
