A Entrada Therapeutics anunciou resultados iniciais positivos de seu estudo de exclusão do éxon 45, ELEVATE-45-201, que avalia a variante ENTR-601-45 em pessoas com distrofia muscular de Duchenne (Duchenne). O primeiro grupo de participantes apresentou um perfil de segurança favorável e um pequeno aumento na produção de distrofina após receber a dose inicial. Os resultados representam um primeiro passo na avaliação do tratamento, com doses mais elevadas planejadas para verificar se podem produzir quantidades maiores de distrofina.
O estudo de Fase 1/2 está avaliando a variante ENTR-601-45 em participantes ambulatoriais com mutações confirmadas no gene DMD que são passíveis de exclusão do éxon 45.
Índice
O que o primeiro grupo demonstrou?
O primeiro grupo incluiu oito participantes: seis receberam ENTR-601-45 na dose de 5 mg/kg, enquanto dois receberam um placebo. Os participantes receberam três doses durante a fase de doses múltiplas ascendentes do estudo.
Os resultados atingiram os objetivos primários do estudo em relação à segurança e tolerabilidade. Os objetivos secundários também demonstraram alterações na produção de distrofina e no splicing alternativo de éxons entre os participantes que receberam o tratamento.
A produção de distrofina aumentou em 0,10%.
A descoberta mais importante foi um aumento médio de 0,10% na produção de distrofina em relação ao nível basal entre os seis participantes tratados com ENTR-601-45.
Em comparação, o grupo placebo apresentou uma diminuição média de 0,02% na distrofina em relação ao valor basal.
O grupo tratado também apresentou um aumento médio de 0,15% no splicing alternativo do éxon, em comparação com uma diminuição média de 0,04% no grupo placebo.
Esses resultados fornecem uma indicação inicial de que o ENTR-601-45 está produzindo os efeitos biológicos desejados. No entanto, o aumento observado na produção de distrofina nessa dose inicial foi pequeno, e estudos adicionais são necessários para compreender os efeitos de doses mais elevadas.
Resultados de segurança e tolerabilidade
O composto ENTR-601-45 apresentou um perfil de segurança e tolerabilidade favorável na dose inicial de 5 mg/kg.
A cefaleia foi o evento adverso emergente do tratamento mais comum, com cinco eventos relatados em dois participantes. Um participante apresentou dois eventos adversos graves emergentes do tratamento: vômito e febre. Ambos os eventos se resolveram posteriormente.
Nenhum participante abandonou o estudo e todos se inscreveram na extensão aberta.
A empresa também relatou não haver preocupações relacionadas a baixos níveis de magnésio ou à segurança renal. Os marcadores renais, incluindo a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e a cistatina C, estavam dentro dos limites normais nos participantes tratados. Os níveis de magnésio também estavam dentro da faixa normal.
Exposição ao medicamento correspondeu às expectativas.
Os níveis medidos de ENTR-601-45 no sangue foram consistentes com as previsões baseadas em estudos anteriores em primatas não humanos jovens.
Segundo a empresa, esses resultados corroboram suas expectativas de que doses mais elevadas possam produzir maior exposição ao medicamento e aumento na produção de distrofina.
O que vem a seguir para o ENTR-601-45?
A empresa espera que doses mais elevadas ajudem a determinar se a mutação ENTR-601-45 pode produzir um aumento mais substancial na produção de distrofina e, potencialmente, proporcionar benefícios funcionais.
A segunda coorte, que avalia uma dose de 10 mg/kg, concluiu o recrutamento de participantes. O estudo Entrada Therapeutics prevê divulgar os dados dessa coorte no primeiro semestre de 2027.
Está previsto um terceiro grupo de pacientes para avaliar doses de até 15 mg/kg.
Os participantes da primeira coorte também avançaram para a Fase 2 aberta do estudo, onde receberão seis doses de ENTR-601-45 a 5 mg/kg.
Não se observou nenhum benefício funcional após três doses na primeira coorte. O impacto funcional do tratamento será avaliado em doses mais elevadas e por períodos de tratamento mais longos em coortes futuras e estudos abertos. Saiba mais: Ferramenta de Exclusão de Exons DMDWarrior
Um esquema de dosagem potencialmente menos frequente.
O ENTR-601-45 foi desenvolvido para ser administrado uma vez a cada seis semanas. Esse esquema pode significar aproximadamente nove administrações por ano, em comparação com mais de 50 administrações em um esquema de tratamento semanal.
A possibilidade de uma administração menos frequente é um aspecto importante do tratamento em investigação. No entanto, a sua segurança, eficácia e benefícios funcionais a longo prazo ainda precisam ser estabelecidos por meio de estudos clínicos adicionais.
Conclusão
A primeira coorte do estudo ELEVATE-45-201 atingiu seus objetivos iniciais de segurança e tolerabilidade e mostrou um aumento médio de 0,10% na produção de distrofina com ENTR-601-45 a 5 mg/kg. O splicing alternativo de éxons também aumentou em relação ao nível basal.
Esses são achados biológicos iniciais, não evidências de benefício clínico ou funcional comprovado. O próximo marco importante serão os resultados com doses mais elevadas, começando com a coorte de 10 mg/kg, prevista para o primeiro semestre de 2027.
Descubra mais: Mapa dos locais de ensaios clínicos da distrofia muscular de Duchenne
