Entrada Therapeutics e ENTR-601-44 são terapias experimentais desenvolvidas para pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD) cujas mutações são passíveis de supressão do éxon 44. Novos dados apresentados no 31º Congresso Anual da Sociedade Mundial de Musculação em Hiroshima, Japão, examinaram como a proteína ENTR-601-44 se comporta no organismo e como sua exposição se relaciona com o splicing alternativo do éxon 44.
O que é ENTR-601-44?
ENTR-601-44 é um conjugado de veículo de escape endossomal com oligômero fosforodiamidato morfolino (EEV-PMO). Ele foi projetado para melhorar a entrega de um PMO às células musculares e, em última instância, alcançar o núcleo, onde tem como alvo o pré-RNA mensageiro da distrofina.
O tratamento tem como objetivo provocar o salto do éxon 44, visando permitir a produção de uma proteína distrofina quase completa e potencialmente funcional. Estudos não clínicos anteriores mostraram o pulo do éxon 44 em células derivadas de pacientes, aumento da produção de distrofina em um modelo de camundongo com DMD e pulo do éxon 44 em primatas não humanos.
O pôster apresentado na WMS 2026 focou especificamente em dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos de primatas não humanos, voluntários adultos saudáveis e participantes pediátricos com DMD passível de tratamento com o pulo do éxon 44. Saber mais: Mutações e deleções passíveis de terapias de salto do exon 44
A exposição ao ENTR-601-44 aumentou com a dose.
Os dados mostraram que a exposição plasmática ao ENTR-601-44 aumentou com o aumento da dose, tanto em primatas não humanos quanto em voluntários saudáveis.
Em doses comparáveis, ajustadas ao peso corporal, a exposição em voluntários adultos saudáveis pareceu ser aproximadamente duas a três vezes maior do que em primatas não humanos adultos. A administração repetida de doses em participantes com DMD não demonstrou evidências de acúmulo de ENTR-601-44 no plasma.
O próprio fármaco foi eliminado do plasma relativamente rápido, com uma meia-vida relatada de aproximadamente 2 a 4 horas. No entanto, o metabólito final contendo PMO permaneceu no plasma por muito mais tempo, com uma meia-vida superior a 100 horas.
Diferenças entre participantes pediátricos e adultos
O pôster também identificou diferenças entre participantes pediátricos com DMD e voluntários adultos saudáveis após a administração de uma dose de 6 mg/kg.
Nos participantes pediátricos, a concentração máxima do medicamento no plasma foi aproximadamente 43% menor, enquanto a área sob a curva de concentração-tempo, que reflete a exposição geral ao medicamento ao longo do tempo, foi aproximadamente 58% menor do que nos voluntários adultos saudáveis.
Diferenças semelhantes entre animais jovens e adultos foram observadas em estudos com primatas não humanos.
ENTR-601-44 atingiu o músculo esquelético.
Uma das principais descobertas foi a detecção do metabólito final contendo PMO no músculo esquelético.
Concentrações dose-dependentes foram observadas tanto em voluntários saudáveis quanto em primatas não humanos. Em doses comparáveis, a exposição muscular pareceu ser aproximadamente três vezes maior em voluntários saudáveis do que em primatas não humanos.
É importante ressaltar que, nos participantes com DMD, o metabólito final contendo PMO ainda era detectável no tecido muscular seis semanas após a terceira dose.
O metabólito também foi detectado na urina tanto de voluntários saudáveis quanto de primatas não humanos. Na dose de 6 mg/kg, não foram relatados achados clinicamente significativos relacionados à função renal em voluntários saudáveis ou participantes com DMD. Saber mais: Terapias de supressão do éxon 44 para o tratamento da DMD estão a caminho.
Uma maior exposição pode produzir maior exclusão de éxons.
Em primatas não humanos jovens, o splicing alternativo do éxon 44 aumentou com o aumento da exposição ao ENTR-601-44. O aumento não foi linear, com um efeito particularmente pronunciado observado na dose mais alta testada.
Com base nessas descobertas, os pesquisadores sugerem que as exposições mais elevadas esperadas com doses de 12 mg/kg ou mais em coortes posteriores do estudo ELEVATE-44-201 em andamento podem potencialmente produzir maiores efeitos farmacodinâmicos.
O que os dados mostram
O pôster apresentado na WMS 2026 fornece evidências farmacocinéticas e farmacodinâmicas iniciais de que a ENTR-601-44 produz exposição dose-dependente, atinge o músculo esquelético e gera um metabólito contendo PMO que pode permanecer no músculo por um período prolongado.
Os dados também mostram diferenças entre participantes pediátricos e adultos e sugerem um efeito de exclusão de éxons mais forte em exposições mais elevadas em primatas não humanos jovens. O estudo de Fase 1/2b em andamento, ELEVATE-44-201, está avaliando o ENTR-601-44 em pessoas com DMD passíveis de tratamento com o pulo do éxon 44, incluindo grupos de doses mais altas.
É importante ressaltar que esses resultados são achados preliminares de farmacocinética/farmacodinâmica. O pôster não fornece evidências de benefício funcional clínico nem estabelece que a mutação ENTR-601-44 retarda a progressão da DMD. O pôster relata que nenhum evento adverso grave ou alteração clinicamente relevante na função renal foi observado até o momento nos estudos clínicos descritos.
Descubra mais: Mapa dos locais de ensaios clínicos da distrofia muscular de Duchenne
