Entrada Therapeutics' ENTR-601-44 — это экспериментальная терапия, разработанная для пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), мутации которых позволяют пропустить экзон 44. Новые данные, представленные на 31-м ежегодном конгрессе Всемирного общества мышечных заболеваний в Хиросиме, Япония, исследовали поведение ENTR-601-44 в организме и связь его воздействия с пропуском экзона 44.
Что такое ENTR-601-44?
ENTR-601-44 представляет собой конъюгат эндосомального транспортного средства и фосфородиамидатного морфолинового олигомера (EEV-PMO). Он предназначен для улучшения доставки PMO в мышечные клетки и, в конечном итоге, достижения ядра, где он нацелен на пре-мРНК дистрофина.
Цель лечения — вызвать пропуск экзона 44 с целью обеспечения производства почти полноразмерного и потенциально функционального белка дистрофина. Более ранние доклинические исследования показали пропуск экзона 44 в клетках, полученных от пациентов, повышенную выработку дистрофина в мышиной модели ДМД и пропуск экзона 44 у нечеловеческих приматов.
Постер WMS 2026 был посвящен фармакокинетическим и фармакодинамическим данным, полученным от нечеловеческих приматов, здоровых взрослых добровольцев и детей с ДМД, поддающейся пропуску экзона 44. Узнать больше: Мутации и делеции, поддающиеся терапии, пропускающей экзон 44
Воздействие ENTR-601-44 увеличивалось с дозой.
Полученные данные показали, что концентрация ENTR-601-44 в плазме крови увеличивалась с повышением дозы как у нечеловеческих приматов, так и у здоровых добровольцев.
При сопоставимых дозах, скорректированных с учетом массы тела, воздействие на здоровых взрослых добровольцев оказалось примерно в два-три раза выше, чем на взрослых нечеловеческих приматов. Повторное введение препарата участникам с мышечной дистрофией Дюшенна не выявило признаков накопления ENTR-601-44 в плазме.
Сам препарат относительно быстро выводился из плазмы, период полувыведения составлял приблизительно 2–4 часа. Однако конечный метаболит, содержащий PMO, оставался в плазме гораздо дольше, с периодом полувыведения более 100 часов.
Различия между участниками детского и взрослого возраста
На плакате также были выявлены различия между детьми с мышечной дистрофией Дюшенна и здоровыми взрослыми добровольцами после введения дозы 6 мг/кг.
У детей, участвовавших в исследовании, максимальная концентрация препарата в плазме была примерно на 43 процента ниже, а площадь под кривой «концентрация-время», отражающая общую экспозицию препарата с течением времени, была примерно на 58 процентов ниже, чем у здоровых взрослых добровольцев.
Аналогичные различия между молодыми и взрослыми животными наблюдались и в исследованиях на нечеловеческих приматах.
ENTR-601-44 достиг скелетной мышцы
Одним из ключевых результатов стало обнаружение конечного метаболита, содержащего PMO, в скелетных мышцах.
Дозозависимые концентрации наблюдались как у здоровых добровольцев, так и у нечеловеческих приматов. При сопоставимых дозах воздействие на мышцы у здоровых добровольцев оказалось примерно в три раза выше, чем у нечеловеческих приматов.
Важно отметить, что у участников с ДМД конечный метаболит, содержащий ПМО, все еще обнаруживался в мышечной ткани через шесть недель после третьей дозы.
Метаболит также был обнаружен в моче как у здоровых добровольцев, так и у нечеловеческих приматов. При дозе 6 мг/кг у здоровых добровольцев и участников с мышечной дистрофией Дюшенна не было выявлено клинически значимых изменений, связанных с функцией почек. Узнать больше: В ближайшем будущем появятся методы лечения мышечной дистрофии Дюшенна, позволяющие избежать мутаций в экзоне 44.
Более высокая экспозиция может привести к большему пропуску экзонов.
У молодых нечеловеческих приматов пропуск экзона 44 увеличивался с увеличением воздействия ENTR-601-44. Увеличение не носило линейного характера, при этом особенно выраженный эффект наблюдался при самой высокой исследованной дозе.
На основании этих данных исследователи предполагают, что более высокие дозы 12 мг/кг и более, ожидаемые в последующих группах участников текущего исследования ELEVATE-44-201, потенциально могут привести к более выраженным фармакодинамическим эффектам.
Что показывают данные
Постер WMS 2026 представляет предварительные фармакокинетические и фармакодинамические данные, свидетельствующие о том, что ENTR-601-44 вызывает дозозависимое воздействие, достигает скелетных мышц и образует метаболит, содержащий PMO, который может оставаться в мышцах в течение длительного периода времени.
Полученные данные также показывают различия между участниками детского и взрослого возраста и предполагают более выраженный эффект пропуска экзонов при более высоких уровнях воздействия у молодых нечеловеческих приматов. В рамках продолжающегося исследования ELEVATE-44-201 фазы 1/2b оценивается эффективность препарата ENTR-601-44 у людей с ДМД, поддающейся лечению с пропуском экзона 44, включая группы с более высокими дозами.
Важно отметить, что эти результаты представляют собой предварительные данные по фармакокинетике/фармакодинамике. В плакате не представлены доказательства клинической функциональной пользы и не установлено, что ENTR-601-44 замедляет прогрессирование ДМД. В плакате сообщается, что в описанных клинических исследованиях до настоящего времени не наблюдалось серьезных нежелательных явлений или клинически значимых изменений функции почек.
Узнайте больше: Карта мест проведения клинических исследований мышечной дистрофии Дюшенна
