Понимание этапов клинических испытаний может помочь семьям разобраться в том, как потенциальное лекарство проходит путь от лабораторных исследований до возможного одобрения и более широкого доступа пациентов к нему. Когда семьи слышат, что лечение находится на 1-й, 2-й или 3-й фазе, терминология может вызывать путаницу. Каждая стадия имеет свою научную цель, и достижение более поздней стадии не означает автоматически, что лечение будет одобрено или станет доступным. Поэтому фазы клинических испытаний лучше всего понимать как прогрессивную систему оценки безопасности, эффективности, рисков и преимуществ.
Оглавление
Процесс разработки лекарственных препаратов
Процесс разработки лекарств начинается задолго до того, как первый пациент получит экспериментальное лечение. Согласно Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), разработка лекарственных препаратов может в широком смысле рассматриваться как открытие и разработка, доклинические исследования, клинические исследования, экспертиза FDA и мониторинг безопасности после выхода препарата на рынок.
В ходе исследований ученые изучают механизмы заболеваний и потенциальные терапевтические мишени. Первоначально могут рассматриваться тысячи соединений или биологических подходов, но лишь небольшая часть из них продвигается достаточно далеко, чтобы пройти всестороннюю разработку. Исследователи изучают, как действует тот или иной кандидат, как он абсорбируется и распределяется, оптимальную дозировку, потенциальную токсичность и взаимодействие с другими методами лечения.
Поэтому этапы разработки лекарственных препаратов не следует путать только с этапами клинических испытаний. Разработка лекарственных препаратов включает лабораторные исследования и регуляторную деятельность до и после клинических испытаний на людях. Этапы клинических испытаний представляют собой часть этого гораздо более масштабного процесса, включающую исследования на людях.
Для семей, наблюдающих за перспективной терапией, это различие важно. Объявление компанией о начале клинических испытаний терапии означает, что начались испытания на людях; это не означает, что лечение уже продемонстрировало значимую клиническую пользу.
Доклинические исследования
Прежде чем большинство экспериментальных лекарств поступят на клинические испытания, исследователи проводят доклинические исследования. These studies may involve laboratory experiments and animal testing designed to answer fundamental questions about biological activity, toxicity, pharmacology, and potential safety. Learn More: MDX Mice in Research of DMD
Доклинические исследования являются важной частью процесса разработки лекарственных препаратов, поскольку исследователям необходимы достаточные доказательства, прежде чем подвергать людей экспериментальному воздействию. В заявке FDA поясняется, что спонсоры представляют доклиническую информацию в рамках заявки на регистрацию нового лекарственного препарата (IND), описывающую предлагаемые исследования на людях.
Для семей одним из важнейших моментов является то, что успешные доклинические исследования не доказывают эффективность лечения на людях. Лабораторные модели могут предоставить ценные данные о механизмах и потенциальных эффектах, но биология человека значительно сложнее.
Это особенно актуально для редких заболеваний. Исследования редких расстройств могут быть сложными из-за небольшой численности пациентов, ограниченной информации о естественном течении заболевания, а также необходимости определения того, представляет ли измеренное изменение клинически значимое улучшение. В научной литературе эти проблемы определены как основные трудности в клинических исследованиях редких заболеваний. Подробнее: EMA
Этапы клинических испытаний: Фаза 1, Фаза 2, Фаза 3 и Фаза 4.
Этапы клинических испытаний призваны отвечать на все более сложные вопросы. Этапы клинических испытаний, как правило, последовательно проходят путь от первоначальных вопросов безопасности и дозировки до оценки эффективности, более масштабной оценки безопасности, регуляторной проверки и мониторинга после утверждения препарата.
Первая фаза клинических испытаний: Безопасно ли лечение?
Первая фаза, как правило, представляет собой первое применение исследуемого препарата у людей. В этих исследованиях обычно участвует относительно небольшое количество людей, и основное внимание уделяется безопасности, переносимости, фармакокинетике, фармакодинамике и правильной дозировке. В материалах по препарату FDA описывается типичное проведение исследований Фазы 1 с участием приблизительно 20–80 человек, хотя это число варьируется в зависимости от вида вмешательства.
Основная цель первого этапа клинических испытаний — не доказать эффективность лечения. Исследователи в первую очередь задаются вопросами: что происходит, когда люди получают лечение? Какую дозу можно безопасно применять? Какие побочные эффекты возникают? Как организм перерабатывает препарат?
Поэтому для семей переход к первой фазе является важной научной вехой, но это не следует интерпретировать как доказательство того, что эффективность доказана.
Вторая фаза клинических испытаний: показывает ли она эффективность?
На втором этапе исследование продвигается дальше. Участники, как правило, страдают изучаемым заболеванием или состоянием, а исследователи оценивают предварительную эффективность, продолжая при этом контролировать безопасность.
В заявке FDA исследования фазы 2 описываются как контролируемые клинические исследования, направленные на получение предварительных доказательств эффективности и выявление распространенных краткосрочных побочных эффектов и рисков. В этих исследованиях часто участвуют несколько сотен человек, хотя точное количество участников значительно варьируется.
Вторая фаза клинических испытаний особенно важна, поскольку исследователи начинают изучать, приводят ли биологические или лабораторные данные к значимым эффектам у пациентов. Дизайн исследования может включать различные дозы, контрольные группы, сравнение с плацебо, биомаркеры, функциональные показатели или другие клинические конечные точки.
Однако положительный результат на втором этапе не гарантирует успеха на третьем этапе. Лечение может показаться многообещающим в относительно небольшом исследовании, но оказаться неэффективным при тестировании на более крупной и разнообразной популяции.
Клинические испытания 3-й фазы: подтверждаются ли полученные данные?
Третья фаза, как правило, является самой масштабной и строгой стадией дорегистрационных клинических испытаний. Эти исследования призваны собрать дополнительные данные об эффективности и безопасности, а также установить общее соотношение пользы и риска лечения.
В рекомендациях по препарату FDA указывается, что исследования III фазы обычно включают от нескольких сотен до нескольких тысяч участников. В них могут оцениваться более широкие группы пациентов, различные дозы, более длительные периоды лечения, проводиться сравнения со стандартными методами лечения или плацебо, а также оцениваться дополнительные показатели безопасности.
Третий этап клинических испытаний особенно важен, поскольку его результаты могут повлиять на то, сочтут ли регулирующие органы имеющиеся данные достаточными для выдачи разрешения на продажу препарата. Однако успешное проведение исследования третьего этапа не означает, что каждый пациент отреагирует на препарат или что все возможные риски уже известны.
Поэтому семьям следует задавать вопросы не только о том, было ли исследование “успешным”, но и о том, какой показатель был измерен, насколько велик был эффект лечения, насколько он был устойчивым, какие побочные эффекты наблюдались, и были ли результаты статистически и клинически значимыми.
Клинические испытания 4-й фазы: что происходит после одобрения?
Четвертая фаза наступает после того, как лекарственный препарат получил разрешение регулирующих органов и начал применяться в широкой популяции. Среди фаз клинических испытаний эта стадия уникальна, поскольку исследователи могут наблюдать за лечением в реальных условиях и на гораздо больших группах населения.
NIH поясняет, что исследования 4-й фазы продолжают оценивать безопасность и могут предоставить дополнительную информацию о рисках, преимуществах и оптимальном применении после одобрения препарата.
Это означает, что одобрение не обязательно означает завершение научной оценки. Некоторые редкие или долгосрочные побочные эффекты могут проявиться только после того, как препарат будет применен гораздо большим количеством людей.
Обзор FDA
После сбора достаточных клинических и доклинических данных спонсор может подать заявку на получение разрешения на продажу. В Соединенных Штатах заявка на регистрацию нового лекарственного препарата (NDA) содержит обширную информацию, включая доклинические данные, результаты клинических испытаний, анализы, предлагаемую маркировку и информацию о безопасности.
В рамках процедуры FDA проводится оценка представленных доказательств и определяется, подтверждают ли имеющиеся данные целесообразность одобрения предлагаемого применения. Таким образом, фазы клинических испытаний составляют важную часть пакета регуляторных доказательств, но при рассмотрении в рамках процедуры FDA учитывается вся совокупность доказательств, а не просто факт достижения препаратом определенной фазы.
Для семей это различие важно, поскольку “Фаза 3 завершена” и “FDA одобрен” — это не синонимы. Компания может завершить исследование Фазы 3 без получения одобрения, если имеющиеся данные не позволяют адекватно продемонстрировать, что преимущества перевешивают риски для предполагаемого показания.
Постмаркетинговый мониторинг
Даже после одобрения мониторинг продолжается. В рамках разработки препарата FDA предусмотрен постмаркетинговый мониторинг безопасности, поскольку профиль безопасности лекарственного средства может меняться по мере увеличения его воздействия на гораздо большую популяцию.
Понимание этапов клинических испытаний помогает семьям более точно интерпретировать заявления фармацевтических компаний. Этап 1 в основном посвящен первоначальной оценке безопасности и дозировки на людях; Этап 2 предоставляет предварительные доказательства эффективности, одновременно продолжая оценку безопасности; Этап 3 предоставляет более масштабные доказательства, необходимые для оценки соотношения пользы и риска; и Этап 4 собирает дополнительные доказательства после одобрения.
Какие вопросы следует задать семьям по поводу участия в клиническом исследовании?
При оценке экспериментального лечения семьям следует смотреть дальше номера фазы. Важные вопросы включают: Какова основная конечная точка? Какие доказательства эффективности были получены? Сколько участников было включено в исследование? Была ли контрольная группа? Какие побочные эффекты наблюдались? Как долго проводилось наблюдение за участниками? Были ли результаты статистически значимыми и клинически важными? Соответствуют ли результаты биомаркеров функциональным результатам?
В случае редких заболеваний эти вопросы особенно важны, поскольку небольшие популяции могут затруднить разработку и интерпретацию результатов клинических испытаний.
Этапы клинических испытаний обеспечивают основу для понимания того, на каком этапе находится лечение, но они не дают полного ответа на вопрос о том, является ли это лечение эффективным, безопасным, долгосрочным, доступным по цене или подходящим для конкретного пациента.
В конечном итоге, понимание этапов клинических испытаний дает семьям более ясный способ интерпретации новостей исследований, объявлений о клинических испытаниях и решений регулирующих органов. Процесс разработки лекарств намеренно прогрессивен: доказательства накапливаются шаг за шагом, неопределенности уменьшаются, и регулирующие органы оценивают, подтверждают ли имеющиеся данные целесообразность более широкого применения. Знание того, что призван продемонстрировать каждый этап, может помочь семьям отличить интересное научное открытие, многообещающие предварительные данные, значимый клинический результат от одобренного лечения. Узнайте больше прямо сейчас: Изучите клинические исследования мышечной дистрофии Дюшенна.
Заключительные мысли
Понимание этапов клинических испытаний помогает семьям с большей уверенностью интерпретировать результаты исследований в области лечения. На каждом этапе проверяются различные аспекты безопасности, эффективности и рисков. Переход на более поздний этап не гарантирует одобрения или успеха. Семьям всегда следует изучать доказательства, лежащие в основе каждого клинического исследования.
