Entrada Therapeutics' ENTR-601-44 est une thérapie expérimentale conçue pour les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) dont les mutations sont susceptibles de subir un saut de l'exon 44. De nouvelles données présentées lors du 31e congrès annuel de la World Muscle Society à Hiroshima, au Japon, ont examiné comment le ENTR-601-44 se comporte dans l'organisme et comment son exposition est liée au saut de l'exon 44.
Qu'est-ce que le ENTR-601-44 ?
ENTR-601-44 est un conjugué véhicule d'échappement endosomal-oligomère morpholino phosphorodiamidate (EEV-PMO). Il est conçu pour améliorer l'acheminement d'un PMO dans les cellules musculaires et atteindre finalement le noyau, où il cible l'ARN pré-messager de la dystrophine.
Le traitement vise à provoquer le saut de l'exon 44, dans le but de permettre la production d'une protéine dystrophine quasi complète et potentiellement fonctionnelle. Des études non cliniques antérieures ont montré un saut de l'exon 44 dans les cellules dérivées de patients, une production accrue de dystrophine dans un modèle murin de DMD et un saut de l'exon 44 chez les primates non humains.
L'affiche de WMS 2026 était spécifiquement axée sur les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques provenant de primates non humains, de volontaires adultes sains et de participants pédiatriques atteints de DMD pouvant être modifiée par saut de l'exon 44. Apprendre encore plus: Mutations et délétions sensibles aux thérapies par saut d'exon 44
L'exposition au ENTR-601-44 augmente avec la dose
Les données ont montré que l'exposition plasmatique au ENTR-601-44 augmentait avec la dose, aussi bien chez les primates non humains que chez les volontaires sains.
À doses comparables ajustées au poids corporel, l'exposition chez les volontaires adultes en bonne santé semblait être environ deux à trois fois plus élevée que chez les primates non humains adultes. L'administration répétée de doses chez les participants atteints de DMD n'a pas montré de preuve d'accumulation de ENTR-601-44 dans le plasma.
Le médicament lui-même a été éliminé relativement rapidement du plasma, avec une demi-vie d'environ 2 à 4 heures. Cependant, le métabolite final contenant du PMO est resté dans le plasma beaucoup plus longtemps, avec une demi-vie supérieure à 100 heures.
Différences entre les participants pédiatriques et adultes
L'affiche a également mis en évidence des différences entre les participants pédiatriques atteints de DMD et les volontaires adultes sains après l'administration d'une dose de 6 mg/kg.
Chez les participants pédiatriques, la concentration maximale du médicament dans le plasma était environ 43 % inférieure, tandis que l'aire sous la courbe de concentration-temps, qui reflète l'exposition globale au médicament au fil du temps, était environ 58 % inférieure à celle observée chez les volontaires adultes sains.
Des différences similaires entre les animaux juvéniles et adultes ont été observées dans des études sur les primates non humains.
ENTR-601-44 Muscle squelettique atteint
L'une des principales découvertes a été la détection du métabolite final contenant du PMO dans le muscle squelettique.
Des concentrations dépendantes de la dose ont été observées aussi bien chez les volontaires sains que chez les primates non humains. À doses comparables, l'exposition musculaire semblait être environ trois fois plus élevée chez les volontaires sains que chez les primates non humains.
Il est important de noter que, chez les participants atteints de DMD, le métabolite final contenant du PMO était encore détectable dans le tissu musculaire six semaines après la troisième dose.
Le métabolite a également été détecté dans l'urine de volontaires sains et de primates non humains. À la dose de 6 mg/kg, aucun effet cliniquement significatif sur la fonction rénale n'a été observé chez les volontaires sains ni chez les participants atteints de DMD. Apprendre encore plus: Thérapies d'exclusion de l'exon 44 à venir pour le traitement de la DMD
Une exposition plus élevée peut entraîner un saut d'exons plus important
Chez les primates non humains juvéniles, l'épissage alternatif de l'exon 44 augmentait avec l'exposition à la protéine ENTR-601-44. Cette augmentation n'était pas linéaire, un effet particulièrement marqué étant observé à la dose la plus élevée testée.
Sur la base de ces résultats, les chercheurs suggèrent que les expositions plus élevées attendues avec des doses de 12 mg/kg ou plus dans les cohortes ultérieures de l'étude ELEVATE-44-201 en cours pourraient potentiellement produire des effets pharmacodynamiques plus importants.
Ce que les données révèlent
L'affiche du WMS 2026 fournit des preuves pharmacocinétiques et pharmacodynamiques préliminaires montrant que le ENTR-601-44 produit une exposition dépendante de la dose, atteint le muscle squelettique et génère un métabolite contenant du PMO qui peut rester dans le muscle pendant une période prolongée.
Les données montrent également des différences entre les participants pédiatriques et adultes et suggèrent un effet d'exclusion d'exons plus marqué lors d'expositions plus élevées chez les primates non humains juvéniles. L'étude de phase 1/2b en cours ELEVATE-44-201 évalue ENTR-601-44 chez les personnes atteintes de DMD sensible au saut de l'exon 44, y compris les cohortes à dose plus élevée.
Il est important de noter que ces résultats sont des données PK/PD préliminaires. L'affiche ne fournit aucune preuve de bénéfice fonctionnel clinique ni n'établit que le ENTR-601-44 ralentit la progression de la DMD. Elle indique qu'à ce jour, aucune complication grave ni modification cliniquement significative de la fonction rénale n'ont été observées dans les études cliniques décrites.
Découvrez-en plus: Carte des sites d'essais cliniques sur la dystrophie musculaire de Duchenne
