Entrada Therapeutics' ENTR-601-44 是一种研究性疗法，旨在治疗杜氏肌营养不良症 (DMD) 患者，其突变适合进行外显子 44 跳跃治疗。. 在日本广岛举行的第 31 届世界肌肉协会年会上公布的新数据，研究了 ENTR-601-44 在体内的行为方式及其暴露与外显子 44 跳跃的关系。.
ENTR-601-44是什么？
ENTR-601-44 是内体逃逸载体-磷酰二胺吗啉寡聚体 (EEV-PMO) 缀合物。. 它旨在改善 PMO 向肌肉细胞的输送，并最终到达细胞核，在那里靶向肌营养不良蛋白前体信使 RNA。.
该疗法的目的是使第 44 号外显子跳跃，从而产生接近全长且可能具有功能的肌营养不良蛋白。. 早期的非临床研究表明，患者来源的细胞中存在外显子 44 跳跃，DMD 小鼠模型中肌营养不良蛋白产量增加，以及非人灵长类动物中存在外显子 44 跳跃。.
WMS 2026 海报重点关注来自非人灵长类动物、健康成年志愿者和患有外显子 44 跳跃治疗的 DMD 的儿科参与者的药代动力学和药效学数据。. 了解更多: 适合外显子44跳跃疗法的突变和缺失
ENTR-601-44暴露量随剂量增加而增加
数据显示，在非人灵长类动物和健康志愿者中，随着剂量的增加，血浆中 ENTR-601-44 的暴露量也随之增加。.
在按体重调整后的剂量下，成年健康志愿者的暴露量似乎比成年非人灵长类动物高出约两到三倍。. 对患有 DMD 的参与者进行重复给药，未发现血浆中 ENTR-601-44 积累的证据。.
该药物本身从血浆中清除速度相对较快，据报道其半衰期约为2-4小时。然而，最终的含PMO的代谢物在血浆中停留的时间要长得多，半衰期超过100小时。.
儿童参与者与成人参与者之间的差异
该海报还指出，在给予 6 mg/kg 剂量后，患有 DMD 的儿科参与者与健康成年志愿者之间存在差异。.
在儿科受试者中，血浆中药物的最大浓度比成年健康志愿者低约 43%，而反映药物随时间总体暴露量的浓度-时间曲线下面积比成年健康志愿者低约 58%。.
在非人灵长类动物研究中也观察到了幼年动物和成年动物之间的类似差异。.
ENTR-601-44 到达骨骼肌
其中一项关键发现是在骨骼肌中检测到了最终的含 PMO 的代谢物。.
在健康志愿者和非人灵长类动物中均观察到了剂量依赖性浓度。. 在剂量相当的情况下，健康志愿者的肌肉暴露量似乎比非人灵长类动物高出约三倍。.
重要的是，在患有 DMD 的参与者中，第三次给药后六周，肌肉组织中仍然可以检测到最终的含 PMO 的代谢物。.
在健康志愿者和非人灵长类动物的尿液中也检测到了该代谢物。在 6 mg/kg 剂量下，健康志愿者或 DMD 患者均未报告与肾功能相关的具有临床意义的异常结果。. 了解更多: 即将推出的用于治疗杜氏肌营养不良症的Exon 44跳跃疗法
更高的暴露水平可能导致更多的外显子跳跃
在幼年非人灵长类动物中，外显子44跳跃的发生率随ENTR-601-44暴露量的增加而增加。这种增加并非线性关系，在最高测试剂量下观察到尤为显著的影响。.
根据这些发现，研究人员认为，在正在进行的 ELEVATE-44-201 研究的后续队列中，剂量为 12 mg/kg 或更高时预期的较高暴露量可能会产生更大的药效学效应。.
数据显示什么
WMS 2026 海报提供了早期药代动力学和药效学证据，表明 ENTR-601-44 可产生剂量依赖性暴露，到达骨骼肌，并生成含有 PMO 的代谢物，该代谢物可在肌肉中停留较长时间。.
数据还显示儿童和成人参与者之间存在差异，并表明在幼年非人灵长类动物中，较高暴露量会导致更强的外显子跳跃效应。. 正在进行的 1/2b 期 ELEVATE-44-201 研究正在评估 ENTR-601-44 对适合外显子 44 跳跃治疗的 DMD 患者的疗效，其中包括高剂量组。.
重要的是，这些结果是早期的药代动力学/药效学发现。. 该海报并未提供临床功能获益的证据，也未证实ENTR-601-44能延缓DMD的进展。海报报告称，在所描述的临床研究中，迄今为止尚未观察到严重不良事件或具有临床意义的肾功能变化。.
了解更多: 杜氏肌营养不良症临床试验地点地图
