Deleções passíveis de exclusão do éxon 44 são alterações genéticas específicas no gene DMD, para as quais a exclusão do éxon 44 pode restaurar a estrutura de leitura e permitir que as células musculares produzam uma proteína distrofina mais curta e potencialmente funcional. Para famílias afetadas pela distrofia muscular de Duchenne (DMD), entender se a mutação específica de uma criança está entre as deleções passíveis de eliminação do éxon 44 pode ser importante na avaliação de novas terapias de eliminação de éxons e em ensaios clínicos.
A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é causada por variantes patogênicas no gene DMD, responsável pelas instruções para a produção da distrofina. Muitas deleções no gene DMD interrompem a sequência de leitura correta, resultando em pouca ou nenhuma distrofina funcional. O método de exclusão de éxons consiste em remover um éxon adicional do RNA mensageiro para que a sequência restante possa ser lida novamente na fase correta. A pesquisa sobre deleções passíveis de exclusão do éxon 44 tornou-se, portanto, cada vez mais importante à medida que as terapias direcionadas ao éxon 44 avançam no desenvolvimento clínico. Aprenda agora: O que é o gene DMD?
Índice
Quais deleções do gene DMD são passíveis de serem eliminadas com o pulo do éxon 44?
As deleções passíveis de omissão do éxon 44 solicitadas para esta referência incluem:
Lista de deleções do DMD para o éxon 44 (pulando): 10-43, 11-43, 13-43, 14-43, 15-43, 16-43, 17-43, 19-43, 21-43, 23-43, 24-43, 25-43, 26-43, 27-43, 28-43, 29-43, 30-43, 31-43, 32-43, 33-43, 34-43, 35-43, 36-43, 37-43, 38-43, 39-43, 40-43, 41-43, 42-43, 43, 45, 45-54, 45-56 e 45-62.
Por que pular o éxon 44 é importante?
O princípio fundamental por trás das deleções passíveis de exclusão do éxon 44 é a restauração da fase de leitura. Se uma deleção interromper a estrutura normal de leitura de três bases do gene DMD, o RNA mensageiro resultante pode produzir uma proteína distrofina severamente truncada ou ausente. A remoção do éxon 44 pode compensar a deleção original e restaurar uma transcrição em fase.
Não se espera que a distrofina resultante tenha o comprimento total. Em vez disso, o objetivo do pulo de éxon é produzir uma distrofina mais curta que retenha regiões funcionais importantes. Essa abordagem é às vezes descrita como uma tentativa de converter um defeito genético semelhante à distrofia muscular de Duchenne em um resultado molecular mais leve, semelhante à síndrome de Becker. No entanto, o efeito clínico não pode ser previsto apenas pelos limites da deleção. Leia mais: O que é Exon Skipping?
O atual éxon 44 está sendo ignorado nos ensaios clínicos.
O desenvolvimento da terapia de supressão do éxon 44 avançou para estudos clínicos em humanos. O estudo Entrada Therapeutics' ENTR-601-44 está sendo avaliado na Fase 1/2 do estudo ELEVATE-44 em participantes com DMD que são elegíveis para o pulo do éxon 44. O estudo ClinicalTrials.gov é descrito como um ensaio intervencionista de Fase 1/2 que avalia segurança, tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica e eficácia.
Outro programa de terapia com o éxon 44, o AOC 1044, também foi estudado em participantes com mutações no gene DMD passíveis de exclusão do éxon 44. O programa EXPLORE44 avaliou a segurança, a tolerabilidade, a farmacocinética e os efeitos farmacodinâmicos da terapia experimental.
Esses programas demonstram por que as informações sobre deleções passíveis de correção pelo pulo do éxon 44 são cada vez mais relevantes para as famílias. No entanto, as terapias experimentais não devem ser interpretadas como tratamentos aprovados, e a elegibilidade para ensaios clínicos deve sempre ser determinada com base no protocolo oficial. Saiba mais: Estudos clínicos ativos de DMD
Como uma família pode determinar se uma mutação DMD é tratável?
O primeiro passo é obter o relatório genético completo da criança. Uma declaração como "deleção dos exons 42-43" é relativamente simples, mas deleções maiores podem exigir uma interpretação cuidadosa dos limites exatos dos exons. Descubra agora: DMD ou BMD? Ferramenta de verificação de éxons
As famílias não devem se basear unicamente no nome de uma deleção encontrada em uma lista online de deleções passíveis de supressão do éxon 44. Um especialista em doenças neuromusculares, geneticista molecular ou consultor genético deve analisar a variante específica e determinar se a supressão do éxon 44 pode restaurar a estrutura de leitura.
É importante também distinguir a suscetibilidade genética do acesso ao tratamento. Uma mutação pode, teoricamente, responder ao splicing alternativo do éxon 44, mesmo que não haja um medicamento aprovado para esse fim disponível em determinado país. Da mesma forma, um ensaio clínico pode ter requisitos adicionais não relacionados à mutação em si.
Saber mais: Próximas terapias de salto do Exon 44 para o tratamento da doença de Duchenne
Deleção do éxon 45 e supressão do éxon 44
Entre as deleções mais importantes passíveis de serem eliminadas com o pulo do éxon 44 está a deleção do éxon 45. A deleção do éxon 45 é um genótipo de supressão do éxon 44 bem estabelecido e tem recebido considerável atenção em estudos de história natural e moleculares.
Pesquisadores relataram que alguns indivíduos com deleção do éxon 45 apresentam omissão endógena do éxon 44, produzindo um transcrito em fase sem intervenção terapêutica. Estudos do Registro de Duchenne também descobriram que pessoas com mutações passíveis de omissão do éxon 44, particularmente aquelas com deleções do éxon 45, apresentaram diferenças na idade de perda da capacidade de andar em comparação com vários outros grupos de mutações da DMD.
Essa observação não significa que a deleção do éxon 45 seja uma condição leve ou que o splicing alternativo espontâneo forneça distrofina suficiente. Em vez disso, ilustra como o splicing alternativo pode influenciar o fenótipo e fornece suporte biológico para o direcionamento terapêutico do éxon 44.
Fontes e referências acadêmicas
- Van den Bergen JC, Ginjaar HB, Niks EH, Aartsma-Rus A, Verschuuren JJGM. Deambulação prolongada em pacientes de Duchenne com uma mutação passível de salto do éxon 44. Revista de Doenças Neuromusculares. 2014;1(1):91–94.
- Dwianingsih EK, Malueka RG, Nishida A, Itoh K, Lee T, Yagi M, Iijima K, Takeshima Y, Matsuo M. Um novo silenciador de splicing gerado pela junção de deleção do éxon 45 do DMD pode explicar o pulo do éxon 44 a montante que modifica a distrofia muscular de Duchenne. Revista de Genética Humana. 2014;59:423–429.
- Lu QL, Cirak S, Partridge T. O que podemos aprender com os ensaios clínicos de exon skipping para DMD? Revista de Doenças Neuromusculares. 2014. Este trabalho fornece um contexto importante sobre as estratégias de exclusão de éxons e seu potencial para restaurar a expressão da distrofina na DMD.
- Lim KRQ, Maruyama R, Yokota T. Eficácia e limitações do splicing alternativo mediado por oligonucleotídeos antisense para distrofia muscular de Duchenne. International Journal of Molecular Sciences. 2017. Esta revisão discute a base molecular, o potencial terapêutico e as limitações das abordagens de splicing alternativo.
- Brogna C, et al. Alterações na avaliação ambulatorial North Star em meninos com distrofia muscular de Duchenne que conseguem deambular e são passíveis de exclusão dos exons 44, 45, 51 e 53: um acompanhamento de 3 anos. Neuromuscular Disorders. 2021. O estudo incluiu 34 pacientes com deleções passíveis de exclusão do exon 44 e fornece dados úteis sobre a história natural desse subgrupo genético específico.
