A terapia com tRNA supressor do Tevard pode oferecer uma nova maneira de lidar com mutações sem sentido na distrofia muscular de Duchenne (DMD), potencialmente permitindo que as células produzam distrofina de comprimento total. Utilizando um tRNA modificado entregue por um AAV, os pesquisadores pretendem contornar os sinais de parada prematuros no gene da distrofina, em vez de substituir o gene inteiro.
Como as mutações sem sentido causam a distrofia muscular de Duchenne?
A distrofia muscular de Duchenne (DMD) ocorre quando mutações no gene DMD impedem que as células musculares produzam distrofina funcional suficiente, uma proteína essencial para manter a estabilidade das fibras musculares.
Um tipo de mutação, conhecida como mutação sem sentido, cria um códon de parada prematuro na mensagem genética. Quando o ribossomo da célula atinge esse sinal de parada anormal, a produção de proteínas é interrompida prematuramente. Como resultado, a célula não consegue produzir distrofina normal em seu comprimento total.
Isso cria um alvo terapêutico particularmente interessante: em vez de substituir o enorme gene da distrofina, os pesquisadores poderiam simplesmente ensinar a célula a ignorar o sinal de parada prematuro?
O projeto Tevard Biosciences e seus colaboradores acadêmicos estão investigando exatamente essa estratégia.
Como funciona a terapia com tRNA supressor?
O RNA de transferência, ou tRNA, normalmente ajuda as células a traduzir instruções genéticas em proteínas. Pesquisadores desenvolveram tRNAs especiais, chamados tRNAs supressores ou sup-tRNAs, para reconhecer códons de parada prematuros específicos.
A ideia é relativamente simples.
Quando o ribossomo encontra um códon de parada prematuro causador de doenças, o tRNA modificado pode inserir um aminoácido e permitir que a tradução continue. O ribossomo pode então completar a mensagem genética e produzir uma proteína distrofina de comprimento total.
Isso difere das abordagens que fornecem um gene de distrofina encurtado. Em vez disso, a terapia com tRNA supressor tenta permitir que o próprio gene de distrofina do paciente produza a proteína completa, apesar da mutação sem sentido.
Por que a entrega de AAV é importante?
O tRNA supressor modificado é entregue usando um vetor de vírus adeno-associado (AAV). O AAV está sendo amplamente investigado como um veículo de entrega de medicamentos genéticos, pois pode transportar instruções genéticas terapêuticas para dentro das células.
Na pesquisa pré-clínica do Tevard, os pesquisadores desenvolveram um sistema de expressão AAV otimizado, projetado para fornecer o tRNA supressor aos tecidos afetados.
É importante ressaltar que a estratégia visa distinguir os códons de parada prematuros causadores de doenças dos códons de parada normais que as células precisam para encerrar corretamente a produção de proteínas.
Essa seletividade é um dos aspectos mais importantes da abordagem.
Resultados pré-clínicos demonstram restauração completa da distrofina.
Os resultados relatados até o momento são pré-clínicos, mas são significativos.
No modelo de camundongo D2.mdx, a administração sistêmica do tRNA supressor modificado foi relatada como capaz de restaurar a distrofina de comprimento total em todo o músculo esquelético, diafragma e tecido cardíaco. O estudo também relatou a normalização do tamanho das fibras musculares cardíacas.
Os animais tratados também apresentaram melhorias na força muscular e na coordenação motora, medidas por meio de testes de força de preensão e rotarod.
A análise proteômica indicou ainda uma ampla reversão das assinaturas moleculares associadas à doença, sugerindo efeitos que vão além da simples detecção da proteína distrofina.
Por que isso pode ser importante para pessoas com DMD?
Mutações sem sentido representam um subconjunto importante de mutações da DMD. Estima-se que, com base no material do estudo Tevard, elas sejam responsáveis por aproximadamente 151 casos de DMD (mutação da distrofia muscular de Duchenne).
Uma terapia que tenha como alvo mutações sem sentido como uma classe de mutações, em vez de uma mutação específica da distrofina, poderia, portanto, potencialmente beneficiar muitos pacientes com diferentes variantes sem sentido.
Talvez o mais importante seja que a abordagem tenta restaurar a distrofina completa a partir do gene existente no paciente.
Isso torna a terapia com tRNA supressor uma adição intrigante à crescente gama de estratégias genéticas que estão sendo investigadas para a distrofia muscular de Duchenne.
Um passo importante, mas ainda não um tratamento.
Os resultados devem ser analisados considerando o estágio atual de desenvolvimento da doença. As evidências apresentadas provêm de pesquisas pré-clínicas em modelos animais, e não de um tratamento já estabelecido para pessoas com DMD.
Serão necessários ensaios clínicos em humanos para determinar se os tRNA supressores administrados por AAV podem restaurar a distrofina de forma segura e eficaz em pacientes.
No entanto, o conceito oferece algo particularmente interessante: em vez de substituir o enorme gene da distrofina, a terapia com tRNA supressor administrado por AAV tenta contornar o erro genético e permitir que a célula produza sua própria distrofina de comprimento total.
Para famílias afetadas por mutações sem sentido, essa possibilidade torna essa abordagem emergente digna de atenção.
A pesquisa foi publicada na revista Science Advances e envolveu cientistas do Tevard Biosciences, da Universidade Johns Hopkins, do MIT e do Instituto Whitehead para Pesquisa do Biomedical.
O artigo está disponível: https://doi.org/10.1126/sciadv.aeg3466.
