Tevard'ın baskılayıcı tRNA terapisi, Duchenne kas distrofisinde (DMD) anlamsız mutasyonları ele almak için yeni bir yol sunabilir ve potansiyel olarak hücrelerin tam uzunlukta distrofin üretmesine olanak sağlayabilir. Araştırmacılar, AAV ile iletilen tasarlanmış bir tRNA kullanarak, tüm geni değiştirmek yerine distrofin genindeki erken durdurma sinyallerini atlamayı hedefliyorlar.
Anlamsız mutasyonlar Duchenne kas distrofisine nasıl neden olur?
DMD, DMD genindeki mutasyonlar kas hücrelerinin kas lifi stabilitesini korumak için gerekli olan işlevsel distrofin proteinini yeterli miktarda üretmesini engellediğinde ortaya çıkar.
Anlamsız mutasyon olarak bilinen bir mutasyon türü, genetik mesajda erken bir durdurma kodonu oluşturur. Hücrenin ribozomu bu anormal durdurma sinyaline ulaştığında, protein üretimi çok erken durur. Sonuç olarak, hücre normal, tam uzunlukta distrofin üretemez.
Bu durum, özellikle ilgi çekici bir tedavi hedefi yaratıyor: Araştırmacılar, devasa distrofin genini değiştirmek yerine, hücreye erken durdurma sinyalini görmezden gelmeyi öğretebilirler mi?
Tevard Biosciences ve akademik işbirlikçileri tam olarak bu stratejiyi araştırıyorlar.
Baskılayıcı tRNA Terapisi Nasıl Çalışır?
Transfer RNA veya tRNA, normalde hücrelerin genetik talimatları proteinlere dönüştürmesine yardımcı olur. Araştırmacılar, belirli erken durdurma kodonlarını tanımak için baskılayıcı tRNA'lar veya sup-tRNA'lar olarak adlandırılan özel tRNA'lar tasarladılar.
Fikir oldukça basit.
Ribozom, hastalığa neden olan erken bir durdurma kodonuyla karşılaştığında, tasarlanmış tRNA bir amino asit ekleyerek translasyonun devam etmesini sağlayabilir. Ribozom daha sonra genetik mesajı tamamlayarak tam uzunlukta bir distrofin proteini üretebilir.
Bu, kısaltılmış bir distrofin geni sağlayan yaklaşımlardan farklıdır. Bunun yerine, baskılayıcı tRNA terapisi, anlamsız mutasyona rağmen hastanın kendi distrofin geninin tam proteini üretmesine olanak sağlamayı amaçlar.
AAV Teslimatı Neden Önemli?
Tasarlanmış baskılayıcı tRNA, adeno-ilişkili virüs (AAV) vektörü kullanılarak iletilir. AAV, tedavi edici genetik talimatları hücrelere taşıyabildiği için genetik ilaçlar için bir taşıyıcı araç olarak kapsamlı bir şekilde araştırılmaktadır.
Tevard'ın klinik öncesi araştırmalarında, araştırmacılar baskılayıcı tRNA'yı etkilenen dokulara iletmek üzere tasarlanmış optimize edilmiş bir AAV ekspresyon sistemi geliştirdiler.
Daha da önemlisi, bu strateji, hastalığa neden olan erken durdurma kodonlarını, hücrelerin protein üretimini doğru şekilde sonlandırmak için ihtiyaç duyduğu normal durdurma kodonlarından ayırt etmeyi amaçlamaktadır.
Bu seçicilik, yaklaşımın en önemli yönlerinden biridir.
Klinik Öncesi Sonuçlar, Distrofinin Tam Uzunlukta Geri Kazanımını Gösteriyor
Şimdiye kadar bildirilen sonuçlar klinik öncesi nitelikte olsa da, oldukça önemlidir.
D2.mdx fare modelinde, tasarlanmış baskılayıcı tRNA'nın sistemik olarak uygulanmasının, iskelet kası, diyafram ve kalp dokusunda tam uzunluktaki distrofin seviyesini geri kazandırdığı bildirilmiştir. Çalışmada ayrıca kalp kası lifi boyutunun normalleştiği de bildirildi.
Tedavi edilen hayvanlarda, kavrama gücü ve rotarod testleri ile ölçülen kas gücü ve motor koordinasyonunda da iyileşmeler gözlemlendi.
Proteomik analiz ayrıca, hastalıkla ilişkili moleküler imzaların geniş çaplı bir şekilde tersine döndüğünü göstererek, etkilerin sadece distrofin proteinini tespit etmekten öteye gittiğini düşündürmektedir.
Bu, DMD hastaları için neden önemli olabilir?
Anlamsız mutasyonlar, DMD mutasyonlarının önemli bir alt kümesini temsil eder. Tevard'den elde edilen materyal, bu mutasyonların DMD hastalarının yaklaşık 15%'sini oluşturduğunu tahmin etmektedir.
Dolayısıyla, tek bir spesifik distrofin mutasyonunu değil, bir mutasyon sınıfı olarak anlamsız mutasyonları hedef alan bir terapi, potansiyel olarak farklı anlamsız varyantlara sahip birçok hastaya hizmet edebilir.
Belki de en önemlisi, bu yaklaşım hastanın mevcut geninden tam uzunlukta distrofin proteinini geri kazandırmayı amaçlamaktadır.
Bu durum, baskılayıcı tRNA terapisini, Duchenne kas distrofisi için araştırılan giderek artan genetik strateji yelpazesine ilgi çekici bir ek haline getiriyor.
Önemli bir adım, ama henüz bir tedavi değil
Bulgular, mevcut gelişim aşamaları bağlamında değerlendirilmelidir. Bildirilen kanıtlar, DMD hastaları için geliştirilmiş bir tedaviden değil, hayvan modelleri üzerinde yapılan preklinik araştırmalardan elde edilmiştir.
AAV ile iletilen baskılayıcı tRNA'ların hastalarda distrofin seviyesini güvenli ve etkili bir şekilde geri kazandırıp kazandıramayacağını belirlemek için insanlar üzerinde klinik çalışmalar yapılması gerekecektir.
Bununla birlikte, bu kavram özellikle ilgi çekici bir şey sunuyor: devasa distrofin genini değiştirmek yerine, AAV ile iletilen baskılayıcı tRNA terapisi, genetik hatayı atlatmayı ve hücrenin kendi tam uzunluktaki distrofinini üretmesini sağlamayı amaçlıyor.
Anlamsız mutasyonlardan etkilenen aileler için bu olasılık, ortaya çıkan bu yaklaşımı yakından takip etmeye değer kılıyor.
Araştırma Science Advances dergisinde yayınlandı ve Tevard Biosciences, Johns Hopkins Üniversitesi, MIT ve Whitehead Biomedical Araştırma Enstitüsü'nden bilim insanlarının katılımıyla gerçekleştirildi.
Makaleye şu adresten ulaşılabilir: https://doi.org/10.1126/sciadv.aeg3466.
