La terapia con ARNt supresor de Tevard podría ofrecer una nueva forma de abordar las mutaciones sin sentido en la distrofia muscular de Duchenne (DMD), permitiendo potencialmente que las células produzcan distrofina de longitud completa. Mediante el uso de un ARNt modificado genéticamente administrado por un virus adenoasociado (AAV), los investigadores pretenden sortear las señales de parada prematuras en el gen de la distrofina en lugar de reemplazar el gen completo.
¿Cómo causan las mutaciones sin sentido la distrofia muscular de Duchenne?
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) se produce cuando las mutaciones en el gen DMD impiden que las células musculares produzcan suficiente distrofina funcional, una proteína esencial para mantener la estabilidad de las fibras musculares.
Un tipo de mutación, conocida como mutación sin sentido, crea un codón de parada prematuro en el mensaje genético. Cuando el ribosoma de la célula alcanza esta señal de parada anómala, la producción de proteínas se detiene demasiado pronto. Como resultado, la célula no puede producir distrofina normal de longitud completa.
Esto crea una diana terapéutica particularmente interesante: en lugar de reemplazar el enorme gen de la distrofina, ¿podrían los investigadores simplemente enseñar a la célula a ignorar la señal de parada prematura?
El proyecto Tevard Biosciences y sus colaboradores académicos están investigando precisamente esta estrategia.
¿Cómo funciona la terapia con ARNt supresor?
El ARN de transferencia, o ARNt, normalmente ayuda a las células a traducir las instrucciones genéticas en proteínas. Los investigadores han diseñado ARNt especiales, llamados ARNt supresores o sup-ARNt, para reconocer codones de parada prematuros específicos.
La idea es relativamente simple.
Cuando el ribosoma encuentra un codón de parada prematuro que causa una enfermedad, el ARNt modificado puede insertar un aminoácido y permitir que la traducción continúe. Posteriormente, el ribosoma puede completar el mensaje genético y producir una proteína distrofina de longitud completa.
Esto difiere de los enfoques que administran un gen de distrofina acortado. En cambio, la terapia con ARNt supresor intenta permitir que el propio gen de distrofina del paciente produzca la proteína completa a pesar de la mutación sin sentido.
¿Por qué es importante la entrega con AAV?
El ARNt supresor modificado se administra mediante un vector de virus adenoasociado (AAV). El virus adenoasociado (AAV) está siendo objeto de una amplia investigación como vehículo de administración de medicamentos genéticos, ya que puede transportar instrucciones genéticas terapéuticas al interior de las células.
En la investigación preclínica de Tevard, los investigadores desarrollaron un sistema de expresión de AAV optimizado diseñado para administrar el ARNt supresor a los tejidos afectados.
Es importante destacar que esta estrategia tiene como objetivo distinguir los codones de parada prematuros que causan enfermedades de los codones de parada normales que las células necesitan para finalizar correctamente la producción de proteínas.
Esa selectividad es uno de los aspectos más importantes de este enfoque.
Los resultados preclínicos muestran una restauración completa de la distrofina.
Los resultados publicados hasta el momento son preclínicos, pero son significativos.
En el modelo de ratón D2.mdx, se informó que la administración sistémica del ARNt supresor modificado genéticamente restauraba la distrofina de longitud completa en el músculo esquelético, el diafragma y el tejido cardíaco. El estudio también informó de la normalización del tamaño de las fibras del músculo cardíaco.
Los animales tratados también mostraron mejoras en la fuerza muscular y la coordinación motora, medidas mediante pruebas de fuerza de agarre y de rotarod.
El análisis proteómico indicó además una amplia reversión de las firmas moleculares asociadas a la enfermedad, lo que sugiere efectos que van más allá de la simple detección de la proteína distrofina.
¿Por qué podría ser esto importante para las personas con distrofia muscular de Duchenne?
Las mutaciones sin sentido representan un subconjunto importante de mutaciones de DMD. El material de Tevard estima que representan aproximadamente 151 mutaciones TP175T en pacientes con DMD.
Por lo tanto, una terapia que se dirija a las mutaciones sin sentido como una clase de mutaciones, en lugar de a una mutación específica de la distrofina, podría potencialmente beneficiar a muchos pacientes con diferentes variantes sin sentido.
Quizás lo más importante es que este enfoque intenta restaurar la distrofina completa a partir del gen existente del paciente.
Esto convierte a la terapia con ARNt supresor en una interesante adición a la creciente gama de estrategias genéticas que se están investigando para la distrofia muscular de Duchenne.
Un paso importante, pero aún no un tratamiento.
Los hallazgos deben interpretarse en el contexto de su etapa actual de desarrollo. La evidencia presentada proviene de investigaciones preclínicas en modelos animales, no de un tratamiento establecido para personas con distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Se necesitarán ensayos clínicos en humanos para determinar si los ARNt supresores administrados mediante AAV pueden restaurar la distrofina de forma segura y eficaz en los pacientes.
Sin embargo, el concepto ofrece algo particularmente atractivo: en lugar de reemplazar el enorme gen de la distrofina, la terapia con ARNt supresor administrado mediante AAV intenta sortear el error genético y permitir que la célula produzca su propia distrofina de longitud completa.
Para las familias afectadas por mutaciones sin sentido, esa posibilidad hace que valga la pena seguir de cerca este enfoque emergente.
La investigación se publicó en Science Advances y contó con la participación de científicos de Tevard Biosciences, la Universidad Johns Hopkins, el MIT y el Instituto Whitehead para la Investigación de Biomedical.
El documento está disponible: https://doi.org/10.1126/sciadv.aeg3466.
