Tevard की सप्रेसर टीआरएनए थेरेपी ड्यूशेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (डीएमडी) में नॉनसेंस म्यूटेशन से निपटने का एक नया तरीका पेश कर सकती है, जिससे कोशिकाओं को पूर्ण-लंबाई वाले डिस्ट्रोफिन का उत्पादन करने की अनुमति मिल सकती है।. एएवी द्वारा वितरित इंजीनियर टीआरएनए का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं का लक्ष्य पूरे जीन को बदलने के बजाय डिस्ट्रोफिन जीन में समय से पहले रुकने वाले संकेतों को दरकिनार करना है।.
निरर्थक उत्परिवर्तन ड्यूशेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी का कारण कैसे बनते हैं?
डीएमडी तब होता है जब डीएमडी जीन में उत्परिवर्तन के कारण मांसपेशी कोशिकाएं पर्याप्त कार्यात्मक डिस्ट्रोफिन का उत्पादन करने में असमर्थ हो जाती हैं, जो मांसपेशी फाइबर की स्थिरता बनाए रखने के लिए आवश्यक प्रोटीन है।.
एक प्रकार का उत्परिवर्तन, जिसे नॉनसेंस उत्परिवर्तन के रूप में जाना जाता है, आनुवंशिक संदेश में एक अपरिपक्व स्टॉप कोडन बनाता है।. जब कोशिका का राइबोसोम इस असामान्य स्टॉप सिग्नल तक पहुँचता है, तो प्रोटीन का उत्पादन समय से पहले ही रुक जाता है। परिणामस्वरूप, कोशिका सामान्य पूर्ण-लंबाई वाले डिस्ट्रोफिन का उत्पादन नहीं कर पाती है।.
इससे एक विशेष रूप से दिलचस्प चिकित्सीय लक्ष्य उत्पन्न होता है: क्या शोधकर्ता विशाल डिस्ट्रोफिन जीन को बदलने के बजाय, कोशिका को समय से पहले रुकने के संकेत को अनदेखा करना सिखा सकते हैं?
Tevard Biosciences और अकादमिक सहयोगी ठीक इसी रणनीति की जांच कर रहे हैं।.
सप्रेसर टीआरएनए थेरेपी कैसे काम करती है?
ट्रांसफ़र आरएनए, या टीआरएनए, सामान्यतः कोशिकाओं को आनुवंशिक निर्देशों को प्रोटीन में बदलने में मदद करता है। शोधकर्ताओं ने विशेष प्रकार के टीआरएनए विकसित किए हैं, जिन्हें सप्रेसर टीआरएनए या सुप-टीआरएनए कहा जाता है, जो विशिष्ट अपरिपक्व स्टॉप कोडॉन को पहचानते हैं।.
यह विचार अपेक्षाकृत सरल है।.
जब राइबोसोम को रोग उत्पन्न करने वाले अपरिपक्व स्टॉप कोडन का सामना करना पड़ता है, तो इंजीनियर टीआरएनए एक अमीनो एसिड सम्मिलित कर सकता है और अनुवाद को जारी रखने की अनुमति दे सकता है।. इसके बाद राइबोसोम आनुवंशिक संदेश को पूरा कर सकता है और एक पूर्ण लंबाई का डिस्ट्रोफिन प्रोटीन उत्पन्न कर सकता है।.
यह उन तरीकों से अलग है जिनमें डिस्ट्रोफिन जीन को छोटा करके दिया जाता है। इसके बजाय, सप्रेसर टीआरएनए थेरेपी का उद्देश्य रोगी के अपने डिस्ट्रोफिन जीन को नॉनसेंस म्यूटेशन के बावजूद पूर्ण प्रोटीन का उत्पादन करने में सक्षम बनाना है।.
एएवी डिलीवरी क्यों महत्वपूर्ण है?
इंजीनियरड सप्रेसर टीआरएनए को एडेनो-एसोसिएटेड वायरस (एएवी) वेक्टर का उपयोग करके पहुंचाया जाता है।. एएवी को आनुवंशिक दवाओं के वितरण वाहन के रूप में व्यापक रूप से जांचा जा रहा है क्योंकि यह चिकित्सीय आनुवंशिक निर्देशों को कोशिकाओं में पहुंचा सकता है।.
Tevard के पूर्व-नैदानिक अनुसंधान में, शोधकर्ताओं ने प्रभावित ऊतकों तक सप्रेसर tRNA पहुंचाने के लिए डिज़ाइन की गई एक अनुकूलित AAV अभिव्यक्ति प्रणाली विकसित की।.
महत्वपूर्ण बात यह है कि इस रणनीति का उद्देश्य रोग पैदा करने वाले अपरिपक्व स्टॉप कोडन को उन सामान्य स्टॉप कोडन से अलग करना है जिनकी कोशिकाओं को प्रोटीन उत्पादन को सही ढंग से समाप्त करने के लिए आवश्यकता होती है।.
यह चयनात्मकता इस दृष्टिकोण के सबसे महत्वपूर्ण पहलुओं में से एक है।.
पूर्व-नैदानिक परिणामों से पूर्ण-लंबाई वाले डिस्ट्रोफिन की बहाली का पता चलता है
अब तक सामने आए परिणाम प्रारंभिक चरण के हैं, लेकिन वे महत्वपूर्ण हैं।.
डी2.एमडीएक्स माउस मॉडल में, इंजीनियर किए गए सप्रेसर टीआरएनए के प्रणालीगत प्रशासन से कंकाल की मांसपेशियों, डायाफ्राम और हृदय के ऊतकों में पूर्ण-लंबाई वाले डिस्ट्रोफिन को बहाल करने की रिपोर्ट की गई थी।. अध्ययन में हृदय की मांसपेशियों के रेशों के आकार में सामान्यीकरण की भी सूचना दी गई।.
उपचारित जानवरों में मांसपेशियों की ताकत और मोटर समन्वय में भी सुधार देखा गया, जिसका माप ग्रिप-स्ट्रेंथ और रोटारोड परीक्षणों के माध्यम से किया गया।.
प्रोटिओमिक विश्लेषण ने रोग से जुड़े आणविक संकेतों में व्यापक उलटफेर का भी संकेत दिया, जो केवल डिस्ट्रोफिन प्रोटीन का पता लगाने से परे प्रभावों का सुझाव देता है।.
डीएमडी से पीड़ित लोगों के लिए यह क्यों महत्वपूर्ण हो सकता है?
नॉनसेंस म्यूटेशन, डीएमडी म्यूटेशन का एक महत्वपूर्ण उपसमूह है। Tevard से प्राप्त सामग्री से अनुमान लगाया गया है कि ये लगभग 15% डीएमडी रोगियों में पाए जाते हैं।.
इसलिए, एक ऐसी चिकित्सा पद्धति जो किसी एक विशिष्ट डिस्ट्रोफिन उत्परिवर्तन के बजाय, उत्परिवर्तन वर्ग के रूप में निरर्थक उत्परिवर्तनों को लक्षित करती है, संभावित रूप से विभिन्न निरर्थक वेरिएंट वाले कई रोगियों के लिए उपयोगी हो सकती है।.
शायद सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि यह दृष्टिकोण रोगी के मौजूदा जीन से पूर्ण लंबाई वाले डिस्ट्रोफिन को बहाल करने का प्रयास करता है।.
इस प्रकार, सप्रेसर टीआरएनए थेरेपी ड्यूशेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी के लिए जांच की जा रही आनुवंशिक रणनीतियों की बढ़ती श्रृंखला में एक दिलचस्प नया आयाम जोड़ती है।.
यह एक महत्वपूर्ण कदम है, लेकिन अभी तक कोई इलाज नहीं है।
इन निष्कर्षों को विकास के वर्तमान चरण के संदर्भ में देखा जाना चाहिए। प्रस्तुत साक्ष्य पशु मॉडल पर किए गए पूर्व-नैदानिक अनुसंधान से प्राप्त हुए हैं, न कि मधुमेह रोग से पीड़ित लोगों के लिए किसी स्थापित उपचार से।.
यह निर्धारित करने के लिए मानव नैदानिक परीक्षणों की आवश्यकता होगी कि क्या एएवी द्वारा वितरित सप्रेसर टीआरएनए रोगियों में डिस्ट्रोफिन को सुरक्षित और प्रभावी ढंग से बहाल कर सकते हैं।.
फिर भी, यह अवधारणा कुछ विशेष रूप से आकर्षक प्रस्तुत करती है: विशाल डिस्ट्रोफिन जीन को बदलने के बजाय, एएवी-वितरित सप्रेसर टीआरएनए थेरेपी आनुवंशिक त्रुटि को दरकिनार करने और कोशिका को अपना पूर्ण-लंबाई वाला डिस्ट्रोफिन बनाने की अनुमति देने का प्रयास करती है।.
निरर्थक उत्परिवर्तनों से प्रभावित परिवारों के लिए, यह संभावना इस उभरते दृष्टिकोण को बारीकी से देखने लायक बनाती है।.
यह शोध साइंस एडवांसेज में प्रकाशित हुआ था और इसमें Tevard Biosciences, जॉन्स हॉपकिंस विश्वविद्यालय, एमआईटी और व्हाइटहेड इंस्टीट्यूट फॉर Biomedical रिसर्च के वैज्ञानिक शामिल थे।.
यह शोधपत्र उपलब्ध है: https://doi.org/10.1126/sciadv.aeg3466.
