Entrada Therapeutics ha anunciado resultados iniciales positivos de su estudio de omisión del exón 45, ELEVATE-45-201, que evalúa ENTR-601-45 en personas con distrofia muscular de Duchenne (Duchenne). El primer grupo de participantes mostró un perfil de seguridad favorable y un ligero aumento en la producción de distrofina tras recibir la dosis inicial. Estos hallazgos constituyen un primer paso en la evaluación del tratamiento, y se prevé administrar dosis más altas para determinar si pueden generar mayores cantidades de distrofina.
El estudio de fase 1/2 está evaluando ENTR-601-45 en participantes ambulatorios con mutaciones confirmadas del gen DMD que son susceptibles de omisión del exón 45.
Tabla de contenido
¿Qué reveló la primera cohorte?
La primera cohorte incluyó a ocho participantes: seis recibieron ENTR-601-45 a una dosis de 5 mg/kg, mientras que dos recibieron un placebo. Los participantes recibieron tres dosis durante la fase del estudio en la que se administraron dosis múltiples ascendentes.
Los resultados cumplieron con los objetivos primarios del estudio en cuanto a seguridad y tolerabilidad. Los objetivos secundarios también mostraron cambios en la producción de distrofina y en la omisión de exones entre los participantes que recibieron el tratamiento.
La producción de distrofina aumentó en 0,10%.
El hallazgo más importante fue un aumento medio de 0,10% en la producción de distrofina con respecto al valor inicial entre los seis participantes tratados con ENTR-601-45.
En comparación, el grupo placebo mostró una disminución media de 0,02% en la distrofina con respecto al valor inicial.
El grupo tratado también mostró un aumento medio de 0,15% en el salto de exones, en comparación con una disminución media de 0,04% en el grupo placebo.
Estos hallazgos proporcionan una indicación temprana de que ENTR-601-45 está produciendo los efectos biológicos previstos. Sin embargo, el aumento observado en la producción de distrofina con esta dosis inicial fue pequeño, y se necesitan más estudios para comprender los efectos de dosis más altas.
Resultados de seguridad y tolerabilidad
ENTR-601-45 mostró un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad con la dosis inicial de 5 mg/kg.
El dolor de cabeza fue el efecto adverso más frecuente relacionado con el tratamiento, registrándose cinco casos en dos participantes. Un participante experimentó dos efectos adversos graves relacionados con el tratamiento: vómitos y fiebre. Ambos se resolvieron posteriormente.
Ningún participante abandonó el estudio y todos se inscribieron en la fase de extensión abierta.
La compañía tampoco reportó preocupaciones relacionadas con niveles bajos de magnesio o seguridad renal. Los marcadores renales, incluyendo la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y la cistatina C, se encontraban dentro de los rangos normales en los participantes tratados. Los niveles de magnesio también estaban dentro del rango normal.
La exposición a los fármacos coincidió con las expectativas.
Los niveles medidos de ENTR-601-45 en la sangre coincidieron con las predicciones basadas en estudios previos realizados en primates jóvenes no humanos.
Según la empresa, estos resultados respaldan sus expectativas de que dosis más altas pueden producir una mayor exposición al fármaco y una mayor producción de distrofina.
¿Qué novedades habrá para el ENTR-601-45?
La empresa espera que dosis más altas ayuden a determinar si el ENTR-601-45 puede producir un aumento más sustancial en la producción de distrofina y, potencialmente, proporcionar beneficios funcionales.
La segunda cohorte, que evalúa una dosis de 10 mg/kg, ya ha completado el reclutamiento de participantes. El estudio Entrada Therapeutics prevé publicar los datos de esta cohorte en el primer semestre de 2027.
Se prevé realizar un tercer estudio con una tercera cohorte para evaluar dosis de hasta 15 mg/kg.
Los participantes de la primera cohorte también han pasado a la fase 2 abierta del estudio, donde recibirán seis dosis de ENTR-601-45 a 5 mg/kg.
No se observó ningún beneficio funcional tras tres dosis en la primera cohorte. El impacto funcional del tratamiento se evaluará con dosis más altas y durante periodos de tratamiento más prolongados en futuras cohortes y estudios abiertos. Más información: Herramienta de eliminación de exones DMDWarrior
Un esquema de dosificación potencialmente menos frecuente
ENTR-601-45 está diseñado para administrarse una vez cada seis semanas. Este esquema podría suponer aproximadamente nueve administraciones al año, en comparación con las más de 50 administraciones de un tratamiento semanal.
La posibilidad de una dosificación menos frecuente es un aspecto importante del tratamiento en investigación. Sin embargo, su seguridad, eficacia y beneficios funcionales a largo plazo aún deben establecerse mediante estudios clínicos adicionales.
Conclusión
La primera cohorte del estudio ELEVATE-45-201 cumplió con sus objetivos iniciales de seguridad y tolerabilidad y mostró un aumento medio de 0,10% en la producción de distrofina con ENTR-601-45 a 5 mg/kg. El salto de exones también aumentó con respecto al valor inicial.
Estos son hallazgos biológicos preliminares, no evidencia de un beneficio clínico o funcional comprobado. El próximo hito importante serán los resultados de dosis más altas, comenzando con el grupo de 10 mg/kg, previstos para el primer semestre de 2027.
Descubra más: Mapa de ubicaciones de ensayos clínicos sobre la distrofia muscular de Duchenne
