Компания Entrada Therapeutics объявила о положительных предварительных результатах своего исследования по пропуску экзона 45, ELEVATE-45-201, в котором оценивается эффективность препарата ENTR-601-45 у людей с мышечной дистрофией Дюшенна (Дюшенна). Первая группа участников продемонстрировала благоприятный профиль безопасности и неболькое увеличение выработки дистрофина после получения начальной дозы. Эти результаты являются первым шагом в оценке эффективности лечения, и планируется применение более высоких доз для оценки возможности увеличения выработки дистрофина.
В рамках исследования фазы 1/2 оценивается эффективность препарата ENTR-601-45 у амбулаторных участников с подтвержденными мутациями гена DMD, которые поддаются лечению путем пропуска экзона 45.
Оглавление
Что показали результаты первой выборки?
В первую группу вошли восемь участников: шесть получали ENTR-601-45 в дозе 5 мг/кг, а двое — плацебо. В ходе этапа исследования, включавшего многократное повышение дозы, участники получили три дозы.
Результаты соответствовали основным целям исследования в отношении безопасности и переносимости. Второстепенные цели также показали изменения в выработке дистрофина и пропуске экзонов у участников, получавших лечение.
Производство дистрофина увеличилось на 0,10%
Наиболее важным результатом стало среднее увеличение выработки дистрофина на 0,10% по сравнению с исходным уровнем у шести участников, получавших лечение препаратом ENTR-601-45.
Для сравнения, в группе плацебо наблюдалось среднее снижение уровня дистрофина на 0,02% по сравнению с исходным уровнем.
В группе, получавшей лечение, также наблюдалось среднее увеличение пропуска экзона на 0,15% по сравнению со средним уменьшением на 0,04% в группе плацебо.
Эти результаты дают предварительное представление о том, что ENTR-601-45 оказывает желаемый биологический эффект. Однако наблюдаемое увеличение выработки дистрофина при этой начальной дозе было незначительным, и необходимы дальнейшие исследования для понимания эффектов более высоких доз.
Результаты по безопасности и переносимости
Препарат ENTR-601-45 продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и переносимости при начальной дозе 5 мг/кг.
Головная боль была наиболее распространенным нежелательным явлением, возникшим в ходе лечения: было зарегистрировано пять случаев у двух участников. У одного участника наблюдались два серьезных нежелательных явления, возникших в ходе лечения: рвота и лихорадка. Оба явления впоследствии прошли.
Никто из участников не прекратил участие в исследовании, и все они были включены в открытое расширенное исследование.
Компания также сообщила об отсутствии опасений, связанных с низким уровнем магния или безопасностью для почек. Показатели функции почек, включая расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) и цистатин С, у участников, получавших лечение, находились в пределах нормы. Уровень магния также был в пределах нормы.
Воздействие наркотиков соответствовало ожиданиям.
Измеренные уровни ENTR-601-45 в крови соответствовали прогнозам, основанным на предыдущих исследованиях на молодых нечеловеческих приматах.
По данным компании, эти результаты подтверждают ее предположения о том, что более высокие дозы могут привести к большей концентрации препарата в организме и увеличению выработки дистрофина.
Что ждет ENTR-601-45 в будущем?
Компания рассчитывает, что более высокие дозы помогут определить, сможет ли ENTR-601-45 вызвать более существенное увеличение выработки дистрофина и потенциально обеспечить функциональные преимущества.
Вторая группа, оценивающая дозу 10 мг/кг, завершила набор участников. Ожидается, что данные по этой группе будут опубликованы в первой половине 2027 года.
Планируется проведение третьей когорты для оценки доз до 15 мг/кг.
Участники первой группы также перешли ко второй фазе открытого исследования, в ходе которой они получат шесть доз ENTR-601-45 по 5 мг/кг.
В первой группе пациентов после трех доз не наблюдалось и не было отмечено каких-либо заметных функциональных улучшений. Функциональное воздействие лечения будет оцениваться при более высоких дозах и в течение более длительных периодов лечения в будущих группах пациентов и открытых исследованиях. Подробнее: Инструмент удаления экзонов DMDWarrior
Возможно, менее частый режим дозирования
Препарат ENTR-601-45 предназначен для введения один раз в шесть недель. Такой график может означать приблизительно девять введений в год, по сравнению с более чем 50 введениями при еженедельном режиме лечения.
Возможность снижения частоты дозирования является важным аспектом исследуемого метода лечения. Однако его долгосрочная безопасность, эффективность и функциональные преимущества еще предстоит установить в ходе дальнейших клинических исследований.
Заключение
Первая группа участников исследования ELEVATE-45-201 достигла первоначальных целей по безопасности и переносимости и показала среднее увеличение продукции дистрофина на 0,10% при дозе ENTR-601-45 5 мг/кг. Пропуск экзонов также увеличился по сравнению с исходным уровнем.
Это предварительные биологические результаты, а не доказательства установленной клинической или функциональной пользы. Следующим важным этапом станут результаты, полученные при более высоких дозах, начиная с группы, получавшей 10 мг/кг, которые ожидаются в первой половине 2027 года.
Узнайте больше: Карта мест проведения клинических исследований мышечной дистрофии Дюшенна
