أعلنت شركة Entrada Therapeutics عن نتائج أولية إيجابية من دراستها لتجاوز الإكسون 45، ELEVATE-45-201، والتي تقيّم ENTR-601-45 لدى الأشخاص المصابين بضمور دوشين العضلي (دوشين). أظهرت المجموعة الأولى من المشاركين سلامةً جيدةً وزيادةً طفيفةً في إنتاج الديستروفين بعد تلقي الجرعة الأولية. تُعدّ هذه النتائج خطوةً مبكرةً في تقييم العلاج، حيث يُخطط لإعطاء جرعات أعلى لتقييم قدرتها على إنتاج كميات أكبر من الديستروفين.
تقوم دراسة المرحلة 1/2 بتقييم ENTR-601-45 لدى المشاركين القادرين على المشي والذين تم تأكيد إصابتهم بطفرات جينية لمرض ضمور العضلات الدوشيني والتي يمكن تخطي الإكسون 45 فيها.
جدول المحتويات
ماذا أظهرت المجموعة الأولى؟
تضمنت المجموعة الأولى ثمانية مشاركين: تلقى ستة منهم ENTR-601-45 بجرعة 5 ملغ/كغ، بينما تلقى اثنان دواءً وهميًا. تلقى المشاركون ثلاث جرعات خلال الجزء المتعلق بالجرعات المتعددة المتصاعدة من الدراسة.
حققت النتائج الأهداف الرئيسية للدراسة فيما يتعلق بالسلامة والتحمل. كما أظهرت الأهداف الثانوية تغيرات في إنتاج الديستروفين وتجاوز الإكسون لدى المشاركين الذين تلقوا العلاج.
ازداد إنتاج الديستروفين بمقدار 0.10%
وكانت أهم النتائج هي زيادة متوسطة قدرها 0.10% في إنتاج الديستروفين من خط الأساس بين المشاركين الستة الذين عولجوا بـ ENTR-601-45.
بالمقارنة، أظهرت مجموعة الدواء الوهمي انخفاضًا متوسطًا قدره 0.02% في الديستروفين عن خط الأساس.
كما أظهرت المجموعة المعالجة زيادة متوسطة قدرها 0.15% في تخطي الإكسون، مقارنة بانخفاض متوسط قدره 0.04% في مجموعة الدواء الوهمي.
تُشير هذه النتائج مبدئيًا إلى أن ENTR-601-45 يُحقق التأثيرات البيولوجية المرجوة. مع ذلك، كانت الزيادة الملحوظة في إنتاج الديستروفين عند هذه الجرعة الأولية طفيفة، وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم تأثيرات الجرعات الأعلى.
نتائج السلامة والتحمل
أظهر المركب ENTR-601-45 مستوى أمان وتحمل جيدين عند الجرعة الأولية البالغة 5 ملغم/كغم.
كان الصداع أكثر الأعراض الجانبية شيوعًا التي ظهرت أثناء العلاج، حيث تم الإبلاغ عن خمس حالات لدى مشاركين اثنين. عانى أحد المشاركين من عرضين جانبيين خطيرين ظهرا أثناء العلاج: القيء والحمى. وقد تعافى كلاهما لاحقًا.
لم ينسحب أي مشارك من الدراسة، وانضم جميع المشاركين إلى المرحلة التوسعية المفتوحة.
كما لم تُبلغ الشركة عن أي مخاوف تتعلق بانخفاض مستويات المغنيسيوم أو سلامة الكلى. وكانت مؤشرات الكلى، بما في ذلك معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) والسيستاتين C، ضمن المعدلات الطبيعية لدى المشاركين الذين تلقوا العلاج. وكانت مستويات المغنيسيوم أيضاً ضمن المعدل الطبيعي.
تطابقت نسبة التعرض للدواء مع التوقعات
كانت المستويات المقاسة لـ ENTR-601-45 في الدم متوافقة مع التوقعات المستندة إلى الدراسات السابقة على الرئيسيات غير البشرية الصغيرة.
ووفقاً للشركة، فإن هذه النتائج تدعم توقعاتها بأن الجرعات الأعلى قد تؤدي إلى زيادة التعرض للدواء وزيادة إنتاج الديستروفين.
ما هي الخطوة التالية لـ ENTR-601-45؟
تتوقع الشركة أن تساعد الجرعات الأعلى في تحديد ما إذا كان بإمكان ENTR-601-45 إحداث زيادة أكبر في إنتاج الديستروفين وربما توفير فوائد وظيفية.
أكملت المجموعة الثانية، التي تقيّم جرعة 10 ملغم/كغم، عملية التسجيل. ويتوقع مشروع Entrada Therapeutics نشر بيانات هذه المجموعة في النصف الأول من عام 2027.
من المخطط إجراء دراسة على مجموعة ثالثة لتقييم جرعات تصل إلى 15 ملغم/كغم.
كما انتقل المشاركون في المجموعة الأولى إلى المرحلة الثانية المفتوحة من الدراسة، حيث سيتلقون ست جرعات من ENTR-601-45 بمعدل 5 ملغم/كغم.
لم يُتوقع أو يُبلغ عن أي فائدة وظيفية ملحوظة بعد ثلاث جرعات في المجموعة الأولى. سيتم تقييم التأثير الوظيفي للعلاج بجرعات أعلى ولفترات علاج أطول في مجموعات مستقبلية ودراسات مفتوحة التسمية. للمزيد من المعلومات: أداة حذف الإكسونات DMDWarrior
جدول جرعات أقل تكرارًا
صُمم دواء ENTR-601-45 ليتم تناوله مرة كل ستة أسابيع. قد يعني هذا الجدول حوالي تسع جرعات سنوياً، مقارنةً بأكثر من 50 جرعة في حالة العلاج الأسبوعي.
يُعدّ احتمال تقليل عدد الجرعات جانبًا مهمًا من العلاج قيد الدراسة. ومع ذلك، لا يزال يتعين إثبات سلامته وفعاليته وفوائده الوظيفية على المدى الطويل من خلال المزيد من الدراسات السريرية.
خاتمة
حققت المجموعة الأولى من دراسة ELEVATE-45-201 أهدافها الأولية المتعلقة بالسلامة والتحمل، وأظهرت زيادة متوسطة قدرها 0.10% في إنتاج الديستروفين مع ENTR-601-45 بجرعة 5 ملغ/كغ. كما زاد تخطي الإكسون عن المستوى الأساسي.
هذه نتائج بيولوجية أولية، وليست دليلاً على فائدة سريرية أو وظيفية مؤكدة. وستكون المرحلة المهمة التالية هي نتائج الجرعات الأعلى، بدءًا من مجموعة المرضى الذين تلقوا جرعة 10 ملغم/كغم، والمتوقع ظهورها في النصف الأول من عام 2027.
اكتشف المزيد: خريطة مواقع التجارب السريرية لمرض دوشين
