Saut de l'exon 45 dans la DMD : délétions et mutations potentiellement éligibles

Ces dernières années, le saut d'exon est apparu comme une stratégie thérapeutique prometteuse pour certains types de mutations du gène de la dystrophine. Le saut de l'exon 45 est l'une des stratégies les plus étudiées pour traiter des mutations spécifiques de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Vous vous demandez donc quelles sont les mutations susceptibles de subir un saut de l'exon 45 ? Cette approche vise à contourner un exon défectueux lors de l'épissage de l'ARN afin de rétablir le cadre de lecture du gène de la dystrophine, permettant ainsi la production d'une protéine dystrophine tronquée mais fonctionnelle. La restauration de la fonction de cette protéine peut ralentir la progression de la maladie et améliorer la fonction musculaire chez les patients porteurs de mutations spécifiques.

Les délétions susceptibles d'être traitées par saut de l'exon 45 sont des modifications spécifiques du gène DMD qui peuvent potentiellement être traitées en supprimant l'exon 45 de l'ARN messager de la dystrophine. Pour les familles touchées par la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), il est important de savoir si la mutation génétique de l'enfant est susceptible de bénéficier d'un saut d'exon 45 afin d'envisager des traitements spécifiques à cette mutation. Cependant, la présence d'une délétion particulière dans un rapport génétique ne suffit pas à elle seule à établir l'éligibilité au traitement. Le résultat génétique complet doit être examiné par un neurologue ou un conseiller en génétique. En savoir plus : Qu'est-ce que le saut d'exon

Qu’est-ce que le saut de l’exon 45 dans la dystrophie musculaire de Duchenne ?

La dystrophie musculaire de Duchenne est causée par des mutations pathogènes du gène DMD, qui code pour la dystrophine, une protéine protégeant les fibres musculaires lors de la contraction. Les grandes délétions figurent parmi les mutations les plus fréquentes du gène DMD. En savoir plus : Qu'est-ce que le gène DMD ?

Certaines délétions perturbent le cadre de lecture du gène. Dans ce cas, l'ARN messager résultant peut ne pas fournir les instructions nécessaires à la production d'une dystrophine fonctionnelle. Le saut d'exon vise à supprimer un exon spécifique lors de la maturation de l'ARN afin de rétablir le cadre de lecture de la séquence restante.

Dans le cadre du saut de l'exon 45, un oligonucléotide antisens est conçu pour se lier à l'exon 45 du pré-ARNm de la dystrophine et favoriser son exclusion lors de la maturation de l'ARN. L'objectif est de permettre la production d'une protéine dystrophine plus courte, susceptible de conserver d'importantes propriétés fonctionnelles.

Cette approche est spécifique à la mutation. L'exon 45 doit être présent dans le gène DMD du patient pour que la stratégie de saut de l'exon 45 soit efficace.

Quelles délétions du gène DMD sont susceptibles de faire l'objet d'un saut de l'exon 45 ?

Les délétions courantes susceptibles de faire l'objet d'un saut de l'exon 45, décrites comme théoriquement possibles dans les références cliniques et thérapeutiques, comprennent :

7-44, 12-44, 18-44, 44, 46, 46-47, 46-48, 46-49, 46-51, 46-53, 46-55, 46-57, 46-59, 46-60, 46-67, 46-69, 46-75 et 46-78.

Cette liste se retrouve également dans les ressources pédagogiques concernant le casimersen et dans les descriptions publiées des mutations considérées comme susceptibles de faire l'objet d'un saut de l'exon 45.

Cette notation décrit les exons supprimés. Par exemple, 46-49 signifie que les exons 46, 47, 48 et 49 sont absents. En revanche, 44 seul signifie que l'exon 44 est supprimé.

Il est important de noter que cette liste ne saurait se substituer à une analyse génétique. Des rapports de délétion d'apparence similaire peuvent avoir des conséquences différentes selon les exons précisément manquants et selon que le transcrit résultant soit en phase ou non.

Pourquoi le cadre de lecture est-il important ?

Le principe fondamental du saut d'exon repose sur la règle du cadre de lecture. Lorsqu'une délétion perturbe le cadre de lecture de trois bases utilisé pour la traduction de l'ARN messager en protéine, la dystrophine résultante peut être fortement raccourcie, voire absente. Le saut d'un exon supplémentaire permet parfois de rétablir ce cadre de lecture.

Par exemple, des chercheurs ont décrit une délétion des exons 46 à 49 comme étant compatible avec l'exclusion de l'exon 45. En revanche, une délétion impliquant les exons 45 à 47 peut produire un transcrit conservant le cadre de lecture et, par conséquent, ne devrait pas bénéficier de l'exclusion de l'exon 45 de la même manière.

Cette distinction est particulièrement importante pour les familles qui consultent un compte rendu de test génétique. Par exemple, la mention “ délétion de l’exon 46 ” ne suffit pas à déterminer le traitement approprié. Le compte rendu de laboratoire doit identifier la délétion complète et ses conséquences prévisibles.

Quelles mutations du gène DMD peuvent être traitées par saut de l'exon 45 ?

L'expression « mutations DMD susceptibles de faire l'objet d'un saut de l'exon 45 » fait généralement référence aux mutations dans lesquelles le saut de l'exon 45 devrait rétablir le cadre de lecture ou générer un transcrit de dystrophine potentiellement fonctionnel.

Les grands schémas de délétion impliquant les exons 46 et au-delà sont particulièrement importants dans ce contexte. La liste publiée comprend 46-47, 46-48, 46-49, 46-51, 46-53, 46-55, 46-57, 46-59, 46-60, 46-67, 46-69, 46-75 et 46-78. Les délétions s'étendant des exons antérieurs à l'exon 44, y compris 7-44, 12-44 et 18-44, sont également incluses dans les listes couramment citées de délétions théoriquement susceptibles de sauter l'exon 45.

Des études scientifiques soulignent l'importance d'évaluer la structure de la délétion plutôt que de simplement identifier un exon manquant. Une étude publiée en 2021 dans Scientific Reports a démontré pourquoi cette approche est cruciale : la délétion d'un exon flanquant peut correspondre à différents schémas de délétion sous-jacents, certains étant susceptibles de faire l'objet d'un saut d'exon, d'autres non.

Ma mutation DMD est-elle susceptible de bénéficier d'un saut d'exon 45 ?

Les familles demandent fréquemment : “ Ma mutation DMD est-elle susceptible de bénéficier d'un saut d'exon 45 ? ” La réponse nécessite d'examiner le diagnostic génétique précis.

La première étape consiste à obtenir le rapport complet du test génétique DMD. Ce rapport doit préciser s'il s'agit d'une délétion, d'une duplication, d'une petite variation de séquence ou d'un autre type d'altération génétique. En cas de délétion, la localisation exacte des exons est particulièrement importante. En savoir plus : Tests génétiques DMD

Par exemple, les termes “ délétion de l’exon 46 ” et “ délétion des exons 46 à 49 ” ne sont pas équivalents. La seconde description apporte des informations beaucoup plus complètes sur la structure de la mutation et son impact prévu sur le cadre de lecture.

Un spécialiste doit également confirmer la présence de l'exon 45. Les ressources cliniques soulignent que l'exon 45 doit être conservé dans le gène DMD pour que le saut de l'exon 45 soit applicable. En savoir plus : DMD ou BMD ? Outil de vérification des exons

Traitement par saut d'exon 45 : Casimersen

L'une des thérapies de saut d'exon 45 les plus connues est le casimersen, commercialisé aux États-Unis sous le nom d'AMONDYS 45. La FDA (Food and Drug Administration) américaine a approuvé le casimersen en 2021 pour les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) présentant une mutation confirmée du gène DMD et susceptibles de bénéficier d'un saut d'exon 45. Cette approbation a été accordée selon une procédure d'autorisation accélérée, fondée sur l'augmentation de la production de dystrophine dans les muscles squelettiques, et son maintien est conditionné à la vérification du bénéfice clinique.

Le casimersen est un oligonucléotide antisens qui se lie à l'exon 45 du pré-ARNm de la dystrophine. En induisant l'exclusion de l'exon 45, ce traitement vise à permettre la production d'une protéine dystrophine tronquée.

Des recherches cliniques ont démontré une augmentation du saut de l'exon 45 et de l'expression de la dystrophine chez les participants traités. Une étude randomisée de phase 1/2 a également évalué la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du casimersen chez les patients atteints de DMD pouvant bénéficier d'un saut de l'exon 45.

Les familles doivent toutefois garder à l'esprit qu'une prédisposition génétique ne signifie pas qu'un traitement soit automatiquement approprié, disponible, approuvé ou remboursé dans tous les pays. Les décisions thérapeutiques doivent tenir compte de l'état clinique de l'enfant, du résultat génétique, de la réglementation locale, des recommandations médicales et de l'accès aux soins. En savoir plus : Études cliniques actives sur la DMD

Le saut de l'exon 45 n'est pas identique pour tous les patients.

Le terme « délétions susceptibles de faire l’objet d’un saut de l’exon 45 » décrit une opportunité génétique, et non une garantie de réponse clinique.

Les thérapies par saut d'exon ciblent des séquences d'ARN et des structures de mutation spécifiques. La dystrophine résultante est également plus courte que la protéine complète. Les recherches suggèrent que le génotype, la structure de la délétion et les caractéristiques de la dystrophine résultante peuvent influencer les conséquences biologiques et cliniques attendues.

Une vaste méta-analyse portant sur les mutations susceptibles d'entraîner un saut d'exon et les mutations équivalentes à un saut d'exon a révélé que l'approche du cadre de lecture est utile, mais ne permet pas de prédire parfaitement le phénotype clinique. Les auteurs ont également souligné les différences entre les profils de délétion et la nécessité d'interpréter avec précaution les corrélations génotype-phénotype.

Comment déterminer si une délétion du gène DMD est susceptible de bénéficier d'un saut de l'exon 45

Les familles devraient commencer par le diagnostic génétique confirmé de l'enfant, et non pas simplement par le nom d'une mutation suspectée.

Si le rapport fait état d'une délétion, identifiez le premier et le dernier exon supprimés. Vérifiez ensuite si cette délétion figure dans une liste de référence établie pour l'exclusion de l'exon 45. Enfin, faites examiner le résultat par un neurologue ou un conseiller en génétique spécialisé dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

Une base de données sur les mutations du DMD ou un outil de saut d'exons peuvent être utiles à des fins éducatives, mais les outils en ligne ne doivent pas remplacer l'interprétation professionnelle d'un test génétique.

Pourquoi des tests génétiques précis sont importants

Les tests génétiques sont essentiels pour déterminer les options de traitement spécifiques à chaque mutation dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Connaître la mutation précise permet aux cliniciens d'évaluer l'éligibilité aux thérapies par saut d'exon et peut également être important pour la sélection dans les essais cliniques et le conseil génétique.

Pour les familles, la question la plus utile n’est donc pas simplement “ Mon enfant a-t-il une délétion ? ” mais :

“ En quoi consiste exactement cette délétion ? Perturbe-t-elle le cadre de lecture ? Et le saut de l’exon 45 pourrait-il potentiellement rétablir ce cadre ? ”

Comprendre cette distinction permet de transformer un rapport génétique complexe en informations beaucoup plus faciles à discuter avec un spécialiste de la DMD.

Questions fréquentes concernant le saut de l'exon 45

Conclusion

Le saut de l'exon 45 représente une stratégie thérapeutique ciblée pour un sous-ensemble de patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, en particulier ceux présentant des délétions impliquant les exons 7-44, 12-44, 18-44, 44, 46, 46-47, 46-48, 46-49, 46-51, 46-53, 46-55, 46-57, 46-59, 46-60, 46-67, 46-69, 46-75 ou 46-78. En supprimant l'exon 45, le cadre de lecture du gène peut être rétabli, permettant ainsi la production d'une forme tronquée mais fonctionnelle de dystrophine. Cette approche est très prometteuse pour améliorer la qualité de vie et ralentir la progression de la maladie chez certains patients atteints de DMD.

Malgré son potentiel, le saut d'exon n'est pas une solution universelle. Son efficacité dépend du type de mutation et de la capacité à délivrer les oligonucléotides thérapeutiques aux tissus cibles. À mesure que la recherche progresse et que de nouveaux essais cliniques sont menés, le saut d'exon pourrait devenir un élément essentiel de l'arsenal thérapeutique pour traiter la DMD, en particulier chez les patients présentant des mutations susceptibles de subir un saut d'exon 45.

En savoir plus: Thérapies de saut d'exon de nouvelle génération

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