Nos últimos anos, o salto de éxon emergiu como uma estratégia terapêutica promissora para certos tipos de mutações no gene da distrofina. O salto do éxon 45 é uma das estratégias mais investigadas para tratar mutações específicas na DMD (distrofia muscular de Duchenne). Então, você se pergunta quais mutações são passíveis de serem eliminadas pelo pulo do éxon 45? Essa abordagem visa pular um éxon defeituoso durante o processo de splicing do RNA para restaurar a estrutura de leitura do gene da distrofina, permitindo a produção de uma proteína distrofina truncada, porém funcional. A restauração da função dessa proteína pode retardar a progressão da doença e melhorar a função muscular em pacientes com mutações específicas.
Deleções passíveis de exclusão do éxon 45 são alterações específicas no gene DMD que podem ser potencialmente tratadas pela remoção do éxon 45 do RNA mensageiro da distrofina. Para famílias afetadas pela distrofia muscular de Duchenne (DMD), entender se a mutação genética de uma criança é passível de tratamento com o pulo do éxon 45 pode ser importante ao considerar opções de tratamento específicas para a mutação. No entanto, a presença de uma deleção específica em um relatório genético não estabelece, por si só, a elegibilidade para o tratamento. O resultado genético completo deve ser analisado por um especialista neuromuscular ou por um consultor genético. Leia mais: O que é Exon Skipping
Índice
O que é o pulação do éxon 45 na distrofia muscular de Duchenne?
A distrofia muscular de Duchenne é causada por variantes patogênicas no gene DMD, que fornece instruções para a produção de distrofina, uma proteína que ajuda a proteger as fibras musculares durante a contração. Grandes deleções estão entre os tipos mais comuns de variantes do gene DMD que causam a doença. Saiba mais agora: O que é o gene DMD?
Algumas deleções interrompem a fase de leitura do gene. Quando isso acontece, o RNA mensageiro resultante pode não fornecer as instruções corretas para a produção de distrofina funcional. O salto de éxon é projetado para remover um éxon específico durante o processamento do RNA, de modo que a sequência restante possa ser reintegrada à fase de leitura correta.
Na técnica de exclusão do éxon 45, um oligonucleotídeo antissenso é projetado para se ligar ao éxon 45 do pré-mRNA da distrofina e promover sua exclusão durante o processamento do RNA. O objetivo é permitir a produção de uma proteína distrofina mais curta que possa reter propriedades funcionais importantes.
Essa abordagem é específica para cada mutação. O éxon 45 deve estar presente no gene DMD do paciente para que uma estratégia de exclusão do éxon 45 funcione.
Quais deleções do gene DMD são passíveis de serem eliminadas com o pulo do éxon 45?
Deleções comuns passíveis de eliminação do éxon 45, descritas como teoricamente viáveis em referências clínicas e terapêuticas, incluem:
7-44, 12-44, 18-44, 44, 46, 46-47, 46-48, 46-49, 46-51, 46-53, 46-55, 46-57, 46-59, 46-60, 46-67, 46-69, 46-75 e 46-78.
Essa lista também se reflete em recursos educacionais sobre o casimersen e em descrições publicadas de mutações consideradas passíveis de supressão do éxon 45.
A notação descreve os exons que foram deletados. Por exemplo, 46-49 significa que os exons 46, 47, 48 e 49 estão ausentes. Em contraste, um único 44 significa que o exon 44 foi deletado.
É importante ressaltar que esta lista não deve ser interpretada como um substituto para a interpretação genética. Relatórios de deleção com aparência semelhante podem ter consequências diferentes, dependendo exatamente de quais exons estão ausentes e se a transcrição resultante está em fase ou fora de fase.
Por que a estrutura de leitura é importante?
O conceito central por trás do salto de éxons é a regra da fase de leitura. Quando uma deleção interrompe a fase de leitura de três bases usada para traduzir o RNA mensageiro em proteína, a distrofina resultante pode ser severamente encurtada ou ausente. O salto de um éxon adicional pode, às vezes, restaurar a fase de leitura.
Por exemplo, pesquisadores descreveram uma deleção dos exons 46-49 como passível de splicing alternativo com supressão do exon 45. Em contrapartida, uma deleção envolvendo os exons 45-47 pode produzir um transcrito em fase e, portanto, não se espera que se beneficie do splicing alternativo com supressão do exon 45 da mesma forma.
Essa distinção é particularmente importante para famílias que leem um laudo de teste genético. Ver "deleção do éxon 46", por exemplo, não é suficiente para determinar a terapia apropriada. O laudo laboratorial deve identificar a deleção completa e sua consequência prevista.
Quais mutações do gene DMD podem ser tratadas com o pulo do éxon 45?
A expressão "mutações DMD passíveis de supressão do éxon 45" geralmente se refere a mutações nas quais a supressão do éxon 45 pode restaurar a estrutura de leitura ou gerar um transcrito de distrofina potencialmente funcional.
Grandes padrões de deleção envolvendo os exons 46 e posteriores são particularmente importantes neste contexto. A lista publicada inclui os números 46-47, 46-48, 46-49, 46-51, 46-53, 46-55, 46-57, 46-59, 46-60, 46-67, 46-69, 46-75 e 46-78. Deleções que se estendem de exons anteriores até o exon 44, incluindo 7-44, 12-44 e 18-44, também estão incluídas em listas comumente citadas de deleções teoricamente passíveis de serem eliminadas por meio de um pulo do exon 45.
Estudos científicos comprovam a importância de avaliar a estrutura da deleção em vez de simplesmente identificar um éxon individual ausente. Um estudo publicado na Scientific Reports em 2021 demonstrou por que isso é importante: a deleção de um éxon adjacente pode corresponder a diferentes padrões de deleção subjacentes, sendo um potencialmente passível de splicing alternativo (exon skipping) e outro não.
Minha mutação DMD é passível de correção com o pulo do éxon 45?
As famílias frequentemente perguntam: "Minha mutação no gene DMD é passível de correção com o pulo do éxon 45?" A resposta requer uma análise precisa do diagnóstico genético.
O primeiro passo é obter o relatório completo do teste genético para DMD. O relatório deve identificar se a mutação é uma deleção, duplicação, pequena variação na sequência ou outro tipo de alteração genética. Se a mutação for uma deleção, os limites exatos dos éxons são particularmente importantes. Saiba mais: Teste genético para DMD
Por exemplo, “deleção do éxon 46” e “deleção dos éxons 46-49” não são descrições equivalentes. A última fornece muito mais informações sobre a estrutura da mutação e sua consequência prevista na fase de leitura.
Um especialista também deve confirmar a presença do próprio éxon 45. Recursos clínicos enfatizam especificamente que o éxon 45 precisa permanecer no gene DMD para que o procedimento de exclusão do éxon 45 seja aplicável. Descubra agora: DMD ou BMD? Ferramenta de verificação de éxons
Tratamento para omissão do éxon 45: Casimersen
Uma das terapias de supressão do éxon 45 mais conhecidas é o casimersen, comercializado nos Estados Unidos como AMONDYS 45. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o casimersen em 2021 para pacientes com DMD que possuem uma mutação confirmada no gene da DMD passível de supressão do éxon 45. A aprovação foi concedida sob a via de aprovação acelerada, com base no aumento da produção de distrofina no músculo esquelético, e a aprovação contínua está condicionada à comprovação do benefício clínico.
O casimersen é um oligonucleotídeo antissenso que se liga ao éxon 45 do pré-mRNA da distrofina. Ao promover a exclusão do éxon 45, o tratamento visa possibilitar a produção de uma proteína distrofina truncada internamente.
Pesquisas clínicas demonstraram aumento no splicing alternativo do éxon 45 e na expressão da distrofina em participantes tratados. Um estudo randomizado de fase 1/2 também avaliou a segurança, a tolerabilidade e a farmacocinética do casimersen em pacientes com DMD passíveis de splicing alternativo do éxon 45.
No entanto, as famílias devem lembrar que a predisposição genética não significa que um tratamento seja automaticamente apropriado, disponível, aprovado ou reembolsado em todos os países. As decisões de tratamento exigem a consideração do quadro clínico da criança, do resultado genético, das normas locais, das orientações médicas e do acesso aos serviços. Saiba mais: Estudos clínicos ativos de DMD
A omissão do éxon 45 não é igual para todos os pacientes.
O termo "deleções passíveis de exclusão do éxon 45" descreve uma oportunidade genética, não uma garantia de resposta clínica.
As terapias de exclusão de éxons são projetadas em torno de sequências específicas de RNA e estruturas de mutação. A distrofina resultante também é mais curta do que a proteína de comprimento total. Pesquisas sugerem que o genótipo, a estrutura da deleção e as características da distrofina resultante podem influenciar as consequências biológicas e clínicas esperadas.
Uma grande meta-análise que examinou mutações passíveis de exclusão de éxon e mutações equivalentes à exclusão de éxon descobriu que a abordagem da fase de leitura é útil, mas não é um preditor perfeito do fenótipo clínico. Os autores também destacaram as diferenças entre os padrões de deleção e a necessidade de interpretar as relações genótipo-fenótipo com cautela.
Como determinar se uma deleção no gene DMD é passível de correção pelo pulo do éxon 45
As famílias devem começar com o diagnóstico genético confirmado da criança, e não apenas com o nome de uma possível mutação.
Se o relatório contiver uma deleção, identifique o primeiro e o último exon deletado. Em seguida, verifique se a deleção consta em uma lista de referência estabelecida para o pulo do exon 45. Por fim, solicite que o resultado seja revisado por um neurologista ou consultor genético com experiência em DMD.
Um banco de dados de mutações do gene DMD ou uma ferramenta de exclusão de éxons pode ser útil para fins educacionais, mas as ferramentas online não devem substituir a interpretação profissional de um teste genético.
Por que testes genéticos precisos são importantes
Os testes genéticos são fundamentais para determinar as opções de tratamento específicas para cada mutação na DMD. Conhecer a mutação exata pode ajudar os médicos a avaliar a elegibilidade para terapias de exclusão de éxons e também pode ser importante para a triagem em ensaios clínicos e aconselhamento genético.
Para as famílias, a pergunta mais útil, portanto, não é simplesmente “Meu filho tem uma deleção?”, mas sim:
“O que exatamente é essa deleção? Ela interrompe a estrutura de leitura? E o pulo do éxon 45 poderia potencialmente restaurar essa estrutura?”
Compreender essa distinção pode transformar um relatório genético complexo em informações muito mais fáceis de discutir com um especialista em DMD.
Perguntas frequentes sobre o pulo do éxon 45
Quais são as deleções passíveis de serem eliminadas pelo pulo do éxon 45?
Deleções comuns teoricamente passíveis de tratamento incluem 7-44, 12-44, 18-44, 44, 46, 46-47, 46-48, 46-49, 46-51, 46-53, 46-55, 46-57, 46-59, 46-60, 46-67, 46-69, 46-75 e 46-78. A elegibilidade individual deve ser confirmada pelo relatório genético completo.
A deleção do éxon 46 é passível de supressão do éxon 45?
Uma deleção relatada simplesmente como “deleção do éxon 46” aparece em listas comumente citadas de mutações teoricamente passíveis de correção por meio do pulo do éxon 45. No entanto, o resultado genético completo deve ser revisado, pois os limites da deleção e as consequências para a estrutura de leitura são essenciais.
Uma deleção dos exons 46 a 49 é passível de supressão do exon 45?
Sim. A deleção dos exons 46 a 49 é um exemplo frequentemente citado de deleção com alteração da fase de leitura que pode ser potencialmente corrigida pela omissão do exon 45.
Que tratamento está disponível para o splicing alternativo do éxon 45?
Casimersen (AMONDYS 45) é um oligonucleotídeo antissenso aprovado pela FDA para pacientes nos Estados Unidos com mutações confirmadas no gene DMD passíveis de supressão do éxon 45. Sua aprovação permanece sob o processo de aprovação acelerada.
Uma mutação passível de alteração garante que o salto de éxon funcionará?
Não. "Suscetível" descreve uma mutação genética para a qual o salto de éxon é uma estratégia terapêutica potencial. Isso não garante uma resposta clínica ou um resultado específico. As decisões de tratamento devem ser tomadas com um médico com experiência em DMD.
Conclusão
O splicing alternativo do éxon 45 representa uma estratégia terapêutica direcionada para um subgrupo de pacientes com distrofia muscular de Duchenne, especificamente aqueles com deleções envolvendo os éxons 7-44, 12-44, 18-44, 44, 46, 46-47, 46-48, 46-49, 46-51, 46-53, 46-55, 46-57, 46-59, 46-60, 46-67, 46-69, 46-75 ou 46-78. Ao pular o éxon 45, a estrutura de leitura do gene pode ser restaurada, permitindo a produção de uma forma truncada, porém funcional, da distrofina. Essa abordagem apresenta um potencial significativo para melhorar a qualidade de vida e retardar a progressão da doença em certos pacientes com DMD.
Apesar de seu potencial, o salto de exon não é uma solução única para todos. Sua eficácia depende do tipo de mutação e da capacidade de fornecer os oligonucleotídeos terapêuticos aos tecidos-alvo. À medida que a pesquisa avança e mais ensaios clínicos são conduzidos, o salto de exon pode se tornar uma parte essencial do arsenal terapêutico para tratar DMD, particularmente para pacientes com mutações passíveis de salto de exon 45.
Leia mais: Terapias de salto de exon de última geração
