Del-zota (thérapie par saut d'exon 44) a démontré une inversion de la progression de la maladie sur les principaux critères fonctionnels dans un essai de phase 1/2

Avidity Biosciences a annoncé de nouvelles données positives concernant des participants traités en continu par del-zota pendant un an dans le cadre des essais EXPLORE44 et EXPLORE44-OLE. Ces données ont démontré une inversion de la progression de la maladie et une amélioration sans précédent par rapport aux valeurs initiales et à l'évolution naturelle sur plusieurs mesures fonctionnelles. Des données supplémentaires issues du programme EXPLORE44 seront présentées lors de prochains congrès scientifiques. – En savoir plus : Thérapie révolutionnaire : saut d'exon 44 –

Del-zota : thérapie par saut d'exon 44

La DMD est une maladie génétique rare caractérisée par des lésions musculaires progressives et une faiblesse débutant à un très jeune âge en raison de l’absence de protéine dystrophine dès la naissance. Del-zota est conçu pour délivrer des oligomères morpholino phosphorodiamidate (PMO) aux muscles squelettiques et aux tissus cardiaques afin de sauter spécifiquement l'exon 44 de l'ARNm de la dystrophine et de permettre la production de dystrophine fonctionnelle, presque pleine longueur. La dystrophine presque pleine longueur conserve les domaines fonctionnels clés et peut offrir une meilleure protection musculaire aux personnes vivant avec la DMD44.

Del-zota : essai clinique de phase 1/2

• Amélioration sans précédent par rapport à la ligne de base et à l'histoire naturelle dans de multiples mesures fonctionnelles, notamment le temps de se lever du sol (TTR), la montée de 4 marches (4SC), la performance des membres supérieurs (PUL) et le test de marche/course de 10 mètres (10mWRT) à environ un an

• Réduction rapide sans précédent de la créatine kinase (CK) à des niveaux proches de la normale maintenue pendant 16 mois de suivi et augmentation de 25% de la normale dans la production de dystrophine, reflétant une protection soutenue des fibres musculaires

• Avidity reste sur la bonne voie pour soumettre une demande de licence de produit biologique (BLA) à la fin de l'année 2025 pour une approbation accélérée

Demande de licence de produit biologique (BLA) pour FDA

« Pour la première fois, nous disposons de données montrant qu'une protection musculaire durable conduit à des améliorations significatives sur plusieurs mesures fonctionnelles clés de la DMD », a déclaré Sarah Boyce, présidente et directrice générale d'Avidity.Ces données sans précédent soulignent l’impact de notre approche ciblée révolutionnaire pour délivrer l’ARN directement au muscle. Nous agissons avec urgence pour faire progresser rapidement le programme de développement du del-zota et restons en bonne voie pour soumettre une demande d'autorisation de mise sur le marché (BLA) pour le FDA fin 2025 en vue d'une approbation accélérée. Nous exprimons notre plus profonde gratitude aux chercheurs et à leurs équipes, et surtout aux participants à nos essais cliniques et à leurs familles, pour leur dévouement continu, alors que nous recherchons une nouvelle option thérapeutique pour cette maladie implacable et dévastatrice.

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EXPLORE44 : programme de saut d'exon 44

Les participants à l’essai traités avec del-zota ont montré des augmentations statistiquement significatives d’environ 25 pour cent de la normale dans la production de dystrophine et ont restauré la dystrophine totale jusqu’à 58 pour cent de la normale. Les taux de créatine kinase (CK) ont rapidement diminué de plus de 80 % par rapport aux valeurs initiales et se sont maintenus à des niveaux proches de la normale pendant toute la durée de l'évaluation, les participants étant suivis pendant une période allant jusqu'à 16 mois. De plus, 50 % des participants présentaient des taux de CK dans la plage normale après un an de traitement. Qu'est-ce que la créatine kinase (CK) –

Au total, 17 participants (12 ambulatoires et 5 non ambulatoires), ayant débuté le traitement par del-zota dans le groupe EXPLORE44® et poursuivi le traitement par EXPLORE44-OLE™, ont été suivis pendant environ un an. Compte tenu du protocole de l'étude, certains participants ont reçu 5 mg/kg toutes les six semaines (1x6S) et d'autres 10 mg/kg toutes les huit semaines pendant l'étude EXPLORE44. Tous les participants sont passés au schéma posologique de 5 mg/kg (1x6S) pendant l'étude EXPLORE44-OLE. Tous les participants n'ont pas pu effectuer toutes les évaluations. Les données fonctionnelles issues de ces cohortes de dosage groupées pour les participants traités par del-zota, comparées à l'évolution naturelle de la maladie DMD44 (PRO-DMD-01), ont montré une amélioration :

• Montée de 4 marches (4SC):Amélioration de 2,1 secondes par rapport à la valeur initiale. En revanche, le groupe d'histoire naturelle a diminué de 2,7 secondes par rapport à la valeur initiale (DMD44 Nat Hx N = 22 ; del-zota N = 10).
• Test de marche/course de 10 mètres (10mWRT):Amélioration de 0,7 seconde par rapport à la valeur initiale. En revanche, le groupe d'histoire naturelle a diminué de 1,5 seconde par rapport à la valeur initiale (DMD44 Nat Hx N = 22 ; del-zota N = 10).
• Il est temps de se lever du sol (TTR):Amélioration de 3,2 secondes par rapport à la valeur initiale. En revanche, le groupe d'histoire naturelle a diminué de 1,6 seconde par rapport à la valeur initiale (DMD Nat Hx N = 19 ; del-zota N = 6).
• Évaluation ambulatoire North Star (NSAA):Est resté stable. En revanche, le groupe d'histoire naturelle a diminué de 2,4 points par rapport à la valeur initiale (DMD44 Nat Hx N = 20 ; del-zota N = 10).
• Performance des membres supérieurs (PUL2):Amélioration de 1,5 point par rapport à la valeur initiale. En revanche, le groupe d'histoire naturelle a diminué de 0,7 point par rapport à la valeur initiale.ii Des améliorations similaires du PUL ont été observées chez les participants ambulatoires et non ambulatoires (DMD44 Nat Hx N = 27 ; del-zota N = 17).

La sécurité a été évaluée chez tous les participants à l’essai EXPLORE44-OLE, et del-zota a continué à démontrer un profil de sécurité et de tolérance à long terme favorable. La plupart des effets indésirables survenus sous traitement (EIPT) étaient légers ou modérés, les plus fréquents (survenant chez plus de trois participants) étant des symptômes des voies respiratoires supérieures, des diarrhées, des chutes, des douleurs dorsales et des céphalées. Un participant a arrêté le traitement par EXPLORE44-OLE suite à un épisode d'hypersensibilité.

Avidity reste sur la bonne voie pour soumettre une BLA à la Food and Drug Administration américaine (FDA) à la fin de l'année 2025. Il s'agira de la première des trois demandes d'autorisation de mise sur le marché (BLA) prévues par la société sur une période de 12 mois. Avidity continue de préparer une étude de confirmation pour obtenir une autorisation mondiale complète.

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