Devido à morte de dois pacientes após o uso de Elevidys, uma terapia genética para DMD a partir de Sarepta Therapeutics, a comunidade DMD teve um ano difícil. Familiares, ativistas e pesquisadores ficaram abalados com a perda, que serviu como um lembrete sério dos perigos e potenciais benefícios da terapia genética experimental. Mas no início deste ano, um vislumbre de esperança apareceu em meio à tristeza e à incerteza: Del-Zota, uma terapia de RNA a partir de Avidity Biosciences. A Avidity relatou sucesso mecanístico precoce na primavera, restaurando a produção de uma proteína distrofina quase completa em níveis associados à doença assintomática, ignorando o exon 44 no gene da distrofina. As evidências na época sugeriram que o tratamento poderia ter efeitos moleculares. De acordo com os últimos resultados funcionais da Avidity, obtidos em sua pesquisa com o EXPLORE44, o del-zota não apenas retarda o avanço implacável da DMD; ele parece revertê-lo.
Índice
O que é DEL-ZOTA?
O Del-zota foi desenvolvido para fornecer oligômeros de morfolino fosforodiamidato (PMOs) ao músculo esquelético e ao tecido cardíaco para pular especificamente o exon 44 do gene da distrofina, permitindo a produção de distrofina em pessoas que vivem com distrofia muscular de Duchenne com mutações passíveis de pular o exon 44 (DMD44).
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Reverte a progressão da doença
"Na verdade, vimos uma reversão da doença", disse W. Michael Flanagan, PhD, diretor científico da Avidity.Isso não é apenas uma desaceleração da progressão. É, na verdade, uma reversão da doença. E é a primeira vez.‘'‘
O oligômero de morfolino fosfonodiamidita (PMO), uma substância química que demonstrou ser eficaz no salto de éxon, é a carga de RNA preferida da Avidity para Duchenne. O PMO contorna o éxon danificado na DMD receptiva ao éxon 44, restaura o quadro de leitura e produz distrofina funcional.
A distrofina completa não é um sonho
“É realmente uma maneira de se livrar do exon danificado e fornecer uma distrofina de alta qualidade, quase completa, e é isso que nossa tecnologia conseguiu fazer”, disse Flanagan.
Vinte e seis meninos e homens jovens com mutações no exon 44 foram recrutados para a pesquisa de Fase I/II EXPLORE44, que foi randomizada, controlada por placebo e duplo-cega. As primeiras descobertas foram encorajadoras: o salto do exon 44 levou a reduções significativas na creatina quinase (CK), um biomarcador de lesão muscular, e forte reparo da distrofina.
“Nos casos em que há um alelo danificado, eles provavelmente produzem cerca de 50% e permanecem assintomáticos”, observou Flanagan. “Estamos atingindo níveis próximos aos normais ou, pelo menos, níveis assintomáticos de distrofina. Esses resultados mostram que a CK cai drasticamente para níveis próximos do normal. Não creio que nenhum outro programa em Duchenne tenha demonstrado uma quase normalização dos níveis de CK. E vemos que cerca de 50% das pessoas tratadas com del-zota estão na faixa normal. O restante está um pouco acima da faixa normal.” – O que é creatina quinase? –
Meninos crescendo e construindo músculos
As mudanças são visíveis nos próprios meninos: subir escadas com mais facilidade, levantar-se do chão mais rápido ou — entre pacientes que não conseguem andar — alcançar mais longe na mesa de jantar. "O que vimos é sem precedentes", disse Flanagan. "É o que acontece quando você produz distrofina de alta qualidade e protege os músculos de danos. E os meninos estão crescendo e construindo músculos, e você verá essa reversão da doença em vários desfechos funcionais diferentes. Isso é uma grande notícia! É com isso que as pessoas se importam."
Um regime de dosagem adequado ao paciente ou à família
O Del-zota é administrado a cada seis semanas, o que Flanagan chama de “um regime de dosagem adequado ao paciente ou à família”, em comparação com alguns PMOs no mercado, que exigem dosagem semanal. “É extremamente difícil para as famílias viajarem e se envolverem nessas atividades, ou então precisam ser feitas infusões em casa”, disse Flanagan. “Isso é realmente adequado para famílias. Você pode viajar. Você pode fazer um cruzeiro e participar dessas atividades sempre que quiser, com as doses ocorrendo a cada seis semanas. Acreditamos que isso não é apenas uma reversão sem precedentes da doença, mas também tem características de segurança favoráveis e é muito conveniente para os pacientes.” – Ler mais: Dados funcionais Del-zota EXPLORE44-OLE –
Pedido de Licença para Produtos Biológicos (BLA)
A Avidity espera submeter seu primeiro pedido de licença para produtos biológicos (BLA) até o final do ano, sob aprovação acelerada. "Estamos trabalhando duro nisso agora e temos seções de redação e revisão", disse Flanagan. "Esta será uma aprovação acelerada. Portanto, temos toda a distrofina de que precisamos. De fato, adicionamos pacientes no final do ano passado para construir nosso banco de dados de segurança, mas não precisávamos de nenhum paciente adicional para biópsias. Isso foi muito favorável aos pacientes, pois tínhamos diferença suficiente na distrofina para que a agência estivesse convencida de que nossos níveis de distrofina eram sem precedentes." Com a designação de avanço garantida, Flanagan espera uma revisão rápida do FDA e um possível lançamento em 2026 ou 2027.
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Salve a vida do meu filho. Ele é um bebê de exon 44.