Suite au décès de deux patients suite à l'utilisation de Elevidys, une thérapie génique contre la DMD issue de Sarepta Therapeutics, la communauté DMD a traversé une année difficile. Familles, militants et chercheurs ont tous été bouleversés par cette perte, qui a rappelé avec force les dangers et les bénéfices potentiels de la thérapie génétique expérimentale. Mais plus tôt cette année, une lueur d’espoir est apparue au milieu de la tristesse et de l’incertitude : Del-Zota, une thérapie à base d’ARN issue de Avidity Biosciences. Au printemps, Avidity a rapporté un premier succès mécanistique, rétablissant la production d'une protéine dystrophine quasi complète à des niveaux associés à une maladie asymptomatique en contournant l'exon 44 du gène de la dystrophine. Les données disponibles à l'époque suggéraient que le traitement pourrait avoir des effets moléculaires. D'après les dernières données fonctionnelles d'Avidity issues de ses recherches sur le EXPLORE44, le del-zota ne se contente pas de retarder la progression inexorable de la DMD ; il semble l'inverser.
Table des matières
Qu'est-ce que DEL-ZOTA ?
Del-zota est conçu pour délivrer des oligomères morpholino phosphorodiamidate (PMO) au muscle squelettique et au tissu cardiaque afin de sauter spécifiquement l'exon 44 du gène de la dystrophine pour permettre la production de dystrophine chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne avec des mutations susceptibles de sauter l'exon 44 (DMD44).
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Inverse la progression de la maladie
« Nous avons effectivement constaté une inversion de la maladie », a déclaré W. Michael Flanagan, PhD, directeur scientifique chez Avidity.Il ne s'agit pas seulement d'un ralentissement de la progression. Il s'agit en réalité d'une inversion de la maladie. Et c'est une première.‘'‘
L'oligomère morpholino phosphonodiamidite (PMO), une substance chimique dont l'efficacité pour le saut d'exon a été démontrée, est la charge utile ARN privilégiée par Avidity pour la maladie de Duchenne. Le PMO contourne l'exon endommagé dans la DMD sensible à l'exon 44, restaure le cadre de lecture et produit une dystrophine fonctionnelle.
La dystrophine complète n'est pas un rêve
« C'est vraiment un moyen de se débarrasser de l'exon endommagé et de fournir une dystrophine de haute qualité, presque pleine longueur, et c'est ce que notre technologie a pu faire », a déclaré Flanagan.
26 garçons et jeunes hommes porteurs de mutations dans l'exon 44 ont été recrutés pour la recherche de phase I/II EXPLORE44, qui était randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle. Les premiers résultats sont encourageants : le saut de l’exon 44 entraîne une diminution significative de la créatine kinase (CK), un biomarqueur de lésion musculaire, et une forte réparation de la dystrophine.
Apprendre encore plus: Del-zota (thérapie par saut d'exon 44) a démontré une inversion de la progression de la maladie sur les principaux critères fonctionnels dans un essai de phase 1/2
« Dans les cas où un allèle est endommagé, les patients produisent probablement environ 50% et restent asymptomatiques », a noté Flanagan. « Nous atteignons des niveaux de dystrophine proches de la normale, ou du moins asymptomatiques. Ces résultats montrent que la CK chute considérablement pour atteindre des niveaux proches de la normale. Je ne pense pas qu'un autre programme de la maladie de Duchenne ait jamais observé une quasi-normalisation des taux de CK. Nous constatons qu'environ 50% des personnes traitées par del-zota se situent dans la plage normale. Les autres se situent juste au-dessus de la plage normale. » Qu'est-ce que la créatine kinase ? –
Les garçons grandissent et développent leurs muscles
Les changements sont visibles chez les garçons eux-mêmes : ils montent les escaliers avec une plus grande aisance, se lèvent plus vite du sol ou, chez les patients non ambulatoires, atteignent une plus grande distance à table. « Ce que nous avons observé est sans précédent », a déclaré Flanagan. « C’est ce qui se produit lorsqu’on produit de la dystrophine de haute qualité et qu’on protège les muscles des dommages. Les garçons grandissent et développent leurs muscles, et on observe cette inversion de la maladie sur plusieurs paramètres fonctionnels. C’est une excellente nouvelle ! C’est ce qui compte pour tout le monde. »
Un schéma posologique adapté aux patients et aux familles
Del-zota est administré toutes les six semaines, ce que Flanagan appelle « un schéma posologique adapté au patient ou à la famille », par rapport à certains PMO sur le marché, qui nécessitent un dosage hebdomadaire. « Il est extrêmement difficile pour les familles de voyager et de participer à de telles activités, ou alors il faut recourir aux perfusions à domicile », a déclaré Flanagan. « C'est vraiment adapté aux familles. On peut partir en vacances, en croisière et participer à ces activités à chaque fois, avec un dosage toutes les six semaines. Nous pensons qu'il s'agit non seulement d'une inversion sans précédent de la maladie, mais aussi d'un dispositif offrant des caractéristiques de sécurité favorables et très pratique pour les patients. » En savoir plus: Données fonctionnelles Del-zota EXPLORE44-OLE –
Demande de licence de produit biologique (BLA)
Avidity prévoit de soumettre sa première demande d'autorisation de mise sur le marché (BLA) d'ici la fin de l'année dans le cadre d'une procédure d'approbation accélérée. « Nous y travaillons activement et avons des sections de rédaction et d'évaluation », a déclaré Flanagan. « Il s'agira d'une approbation accélérée. Nous disposons donc de toute la dystrophine nécessaire. D'ailleurs, nous avons ajouté des patients à la fin de l'année dernière pour constituer notre base de données de sécurité, mais nous n'avons pas eu besoin de patients supplémentaires pour les biopsies. Cette procédure était donc très avantageuse pour les patients, car la différence de dystrophine était suffisante pour que l'agence soit convaincue que nos taux de dystrophine étaient sans précédent. » La désignation de percée étant obtenue, Flanagan espère un examen rapide du FDA et un lancement potentiel en 2026 ou 2027.
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Sauvez la vie de mon fils. Il est un enfant réceptif à l'exon 44.