Из-за смерти двух пациентов после применения Elevidys, генной терапии миодистрофии Дюшенна, основанной на Sarepta Therapeutics, для сообщества пациентов с миодистрофией Дюшенна год выдался тяжёлым. Семьи, активисты и исследователи были потрясены этой утратой, которая стала отрезвляющим напоминанием об опасностях и потенциальных преимуществах экспериментальной генной терапии. Но в начале этого года среди грусти и неопределенности появился проблеск надежды: Del-Zota — РНК-терапия на основе Avidity Biosciences. Весной компания Avidity сообщила о раннем механистическом успехе, восстановив выработку почти полноразмерного белка дистрофина на уровнях, характерных для бессимптомного течения заболевания, путём обхода экзона 44 в гене дистрофина. Имевшиеся на тот момент данные свидетельствовали о возможном молекулярном эффекте лечения. Согласно последним функциональным данным исследования EXPLORE44, проведенного Avidity, del-zota не просто замедляет неуклонное развитие МДД, но, по-видимому, обращает его вспять.
Оглавление
Что такое DEL-ZOTA?
Препарат Del-zota предназначен для доставки фосфородиамидатных морфолиноолигомеров (PMO) в скелетные мышцы и сердечную ткань с целью специфического пропуска экзона 44 гена дистрофина для обеспечения выработки дистрофина у людей с мышечной дистрофией Дюшенна с мутациями, поддающимися пропуску экзона 44 (DMD44).
Узнать больше: Мутации и делеции, поддающиеся терапии пропуска экзона 44 при мышечной дистрофии Дюшенна
Останавливает прогрессирование болезни
«Мы фактически увидели обращение вспять болезни», — сказал доктор философии У. Майкл Фланаган, главный научный сотрудник компании Avidity.Это не просто замедление прогрессирования. Это фактически обращение болезни вспять. И это происходит впервые.‘'‘
Фосфонодиамидит морфолиноолигомер (PMO), химическое вещество, доказавшее свою эффективность в пропуске экзонов, является предпочтительным РНК-наполнителем для миеломы Дюшенна, используемым компанией Avidity. PMO обходит повреждённый экзон в 44-аменсивном ДМД, восстанавливает рамку считывания и производит функциональный дистрофин.
Полноразмерный дистрофин — это не мечта
«Это действительно способ избавиться от поврежденного экзона и получить высококачественный, почти полноразмерный дистрофин, и именно это смогла сделать наша технология», — сказал Фланаган.
Для исследования фазы I/II EXPLORE44, которое было рандомизированным, плацебо-контролируемым и двойным слепым, были отобраны 26 мальчиков и молодых мужчин с мутациями в экзоне 44. Первые результаты оказались обнадеживающими: пропуск экзона 44 привел к значительному снижению уровня креатинкиназы (КК), биомаркера мышечного повреждения, и сильному восстановлению дистрофина.
«В случаях, когда есть один повреждённый аллель, они, вероятно, производят около 50% и остаются бессимптомными», — отметил Фланаган. «Мы достигаем уровней, близких к нормальным, или, по крайней мере, бессимптомных уровней дистрофина. Эти результаты показывают, что уровень КК резко снижается до почти нормального. Не думаю, что какая-либо другая программа по мышечной дистрофии Дюшенна когда-либо показывала близкую к норме нормализацию уровня КК. И мы видим, что около 50% у пациентов, получавших del-zota, находятся в пределах нормы. У остальных показатели чуть выше нормы». Что такое креатинкиназа? –
Мальчики растут и наращивают мышцы
Изменения заметны и у самих мальчиков: они стали легче подниматься по лестнице, быстрее вставать с пола или — среди пациентов, не способных передвигаться самостоятельно — тянуться дальше через обеденный стол. «То, что мы наблюдали, беспрецедентно», — сказал Фланаган. «Это происходит, когда вырабатывается высококачественный дистрофин и мышцы защищены от повреждений. Мальчики растут и наращивают мышцы, и мы видим, как болезнь обращается вспять по многим различным функциональным показателям. Это отличная новость! Вот что волнует людей».
Удобный для пациента или его семьи режим дозирования
Препарат «Дель-зота» принимается каждые шесть недель, что Фланаган называет «режимом дозирования, удобным для пациента или его семьи», в отличие от некоторых PMO на рынке, которые требуют еженедельного приема. «Семьям крайне сложно путешествовать и участвовать в подобных мероприятиях, или приходится делать инъекции на дому», — сказал Фланаган. «Это действительно удобно для семей. Можно отправиться в отпуск. Можно отправиться в круиз и участвовать в этих мероприятиях каждый раз, при этом введение препарата происходит каждые шесть недель. Мы считаем, что это не только беспрецедентный способ обратить вспять болезнь, но и обладает благоприятными характеристиками безопасности и очень удобно для пациентов». Читать далее: Функциональные данные Del-zota EXPLORE44-OLE –
Заявка на получение лицензии на биологические препараты (BLA)
Компания Avidity планирует подать свою первую заявку на получение лицензии на биологический препарат (BLA) к концу года в рамках ускоренной процедуры одобрения. «Сейчас мы усердно работаем над этим, готовим разделы для написания и рецензирования», — сказал Фланаган. «Это будет ускоренная процедура одобрения. Так что у нас есть весь необходимый нам дистрофин. Фактически, мы добавили пациентов в конце прошлого года, чтобы пополнить нашу базу данных по безопасности, но нам не потребовалось дополнительных пациентов для биопсии. Это было очень удобно для пациентов, поскольку разница в показателях дистрофина была достаточной, чтобы агентство убедилось в беспрецедентности наших уровней дистрофина». Получив статус прорывного препарата, Фланаган надеется на быстрое рассмотрение заявки FDA и потенциальный запуск в 2026 или 2027 году.
Читать далее: Предстоящие терапии пропуска экзона 44 для лечения мышечной дистрофии Дюшенна
Спасите жизнь моему сыну. Он послушный ребёнок.