Aufgrund des Todes zweier Patienten nach der Anwendung von Elevidys, einer DMD-Gentherapie aus Sarepta Therapeutics, hat die DMD-Gemeinschaft ein schwieriges Jahr hinter sich. Familien, Aktivisten und Forscher waren von dem Verlust erschüttert, der ihnen die Gefahren und potenziellen Vorteile der experimentellen Gentherapie auf ernüchternde Weise vor Augen führte. Doch Anfang des Jahres tauchte inmitten der Traurigkeit und Ungewissheit ein Hoffnungsschimmer auf: Del-Zota, eine RNA-Therapie aus Avidity Biosciences. Avidity berichtete im Frühjahr über erste mechanistische Erfolge: Durch Umgehung des Exons 44 im Dystrophin-Gen konnte die Produktion eines nahezu vollständigen Dystrophin-Proteins auf ein Niveau wiederhergestellt werden, das mit einer asymptomatischen Erkrankung assoziiert ist. Die damaligen Erkenntnisse deuteten darauf hin, dass die Behandlung molekulare Effekte haben könnte. Laut den neuesten funktionellen Ergebnissen von Aviditys EXPLORE44-Forschung verzögert del-zota nicht nur das unaufhaltsame Fortschreiten von DMD, sondern scheint es sogar umzukehren.
Inhaltsverzeichnis
Was ist DEL-ZOTA?
Del-zota wurde entwickelt, um Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligomere (PMOs) an Skelettmuskel- und Herzgewebe abzugeben, um gezielt Exon 44 des Dystrophin-Gens zu überspringen und so die Dystrophin-Produktion bei Menschen mit Duchenne-Muskeldystrophie mit Mutationen zu ermöglichen, die für das Überspringen von Exon 44 (DMD44) anfällig sind.
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Kehrt das Fortschreiten der Krankheit um
„Wir haben tatsächlich eine Umkehrung der Krankheit beobachtet“, so W. Michael Flanagan, PhD, wissenschaftlicher Leiter bei Avidity.Dies verlangsamt nicht nur das Fortschreiten der Krankheit. Es handelt sich tatsächlich um eine Umkehrung des Krankheitsverlaufs. Und das ist das erste Mal überhaupt.‘'‘
Phosphonodiamidit-Morpholino-Oligomer (PMO), eine Chemikalie, die sich beim Exon-Skipping als wirksam erwiesen hat, ist Aviditys bevorzugte RNA-Nutzlast für Duchenne. Das PMO umgeht das beschädigte Exon in Exon 44-anfälliger DMD, stellt den Leserahmen wieder her und produziert funktionelles Dystrophin.
Vollständiges Dystrophin ist kein Traum
„Es ist wirklich eine Möglichkeit, das beschädigte Exon loszuwerden und ein hochwertiges, nahezu vollständiges Dystrophin bereitzustellen, und genau das ist es, was unsere Technologie möglich gemacht hat“, sagte Flanagan.
26 Jungen und junge Männer mit Mutationen im Exon 44 wurden für die randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Phase-I/II-EXPLORE44-Studie rekrutiert. Die ersten Ergebnisse waren ermutigend: Das Skipping von Exon 44 führte zu einer signifikanten Verringerung der Kreatinkinase (CK), einem Biomarker für Muskelverletzungen, und zu einer starken Dystrophin-Reparatur.
Mehr erfahren: Del-zota (Exon 44 Skipping Therapy) zeigte in Phase 1/2-Studie Umkehrung des Krankheitsverlaufs bei wichtigen funktionellen Endpunkten
„In Fällen mit einem geschädigten Allel produzieren die Patienten wahrscheinlich etwa 50% und bleiben asymptomatisch“, bemerkte Flanagan. „Wir erreichen Werte, die nahezu normal sind oder zumindest asymptomatische Dystrophinwerte aufweisen. Diese Ergebnisse zeigen, dass der CK-Spiegel drastisch auf nahezu normale Werte sinkt. Ich glaube nicht, dass irgendein anderes Programm bei Duchenne jemals eine annähernde Normalisierung der CK-Werte gezeigt hat. Und wir sehen, dass etwa 50% der mit del-zota behandelten Patienten im Normalbereich liegen. Der Rest schwankt knapp darüber.“ – Was ist Kreatinkinase? –
Jungen wachsen und bauen Muskeln auf
Die Veränderungen sind bei den Jungen selbst sichtbar: Sie steigen mit neuer Leichtigkeit Treppen, stehen schneller auf oder – bei nicht gehfähigen Patienten – strecken sich weiter über den Esstisch. „Was wir gesehen haben, ist beispiellos“, sagte Flanagan. „Das passiert, wenn man hochwertiges Dystrophin produziert und Muskeln vor Schäden schützt. Und die Jungen wachsen und bauen Muskeln auf, und man sieht diese Umkehrung der Krankheit in mehreren verschiedenen funktionellen Endpunkten. Das sind großartige Neuigkeiten! Das ist es, was die Leute interessiert.“
Ein patienten- oder familienfreundliches Dosierungsschema
Del-Zota wird alle sechs Wochen verabreicht, was Flanagan als „patienten- bzw. familienfreundliches Dosierungsschema“ bezeichnet, im Vergleich zu einigen PMOs auf dem Markt, die eine wöchentliche Dosierung erfordern. „Für Familien ist es extrem schwierig, zu reisen und an solchen Aktivitäten teilzunehmen, oder es müssen Infusionen zu Hause verabreicht werden“, sagte Flanagan. „Dieses Medikament ist wirklich familienfreundlich. Man kann in den Urlaub fahren, eine Kreuzfahrt machen und jederzeit an diesen Aktivitäten teilnehmen, wobei die Verabreichung alle sechs Wochen erfolgt. Wir glauben, dass dies nicht nur eine beispiellose Umkehrung der Krankheit darstellt, sondern auch positive Sicherheitsaspekte bietet und für die Patienten sehr angenehm ist.“ – Mehr lesen: Del-zota EXPLORE44-OLE Funktionsdaten –
Antrag auf Zulassung als Biologikum (BLA)
Avidity geht davon aus, seinen ersten Biologics License Application (BLA) im beschleunigten Verfahren bis zum Jahresende einreichen zu können. „Wir arbeiten derzeit intensiv daran und befinden uns in der Phase der Erstellung und Prüfung“, so Flanagan. „Dies wird eine beschleunigte Zulassung sein. Wir verfügen also über das gesamte Dystrophin, das wir benötigen. Tatsächlich haben wir Ende letzten Jahres Patienten hinzugefügt, um unsere Sicherheitsdatenbank aufzubauen, aber wir brauchten keine zusätzlichen Patienten für Biopsien. Das war sehr patientenfreundlich, da wir genügend Unterschiede im Dystrophin aufwiesen, sodass die Behörde davon überzeugt war, dass unsere Dystrophinwerte beispiellos waren.“ Da die Bezeichnung „Durchbruch“ gesichert ist, hofft Flanagan auf eine schnelle Prüfung von FDA und eine mögliche Markteinführung im Jahr 2026 oder 2027.
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