Del-zota (Exon 44 Skipping Therapy) zeigte in Phase 1/2-Studie Umkehrung des Krankheitsverlaufs bei wichtigen funktionellen Endpunkten

Avidity Biosciences gab positive neue Daten von Teilnehmern bekannt, die im Rahmen der Studien EXPLORE44 und EXPLORE44-OLE ein Jahr lang kontinuierlich mit del-zota behandelt wurden. Diese Daten zeigten eine Umkehr des Krankheitsverlaufs und eine beispiellose Verbesserung im Vergleich zum Ausgangswert und zum natürlichen Verlauf anhand mehrerer funktioneller Parameter. Weitere Daten aus dem EXPLORE44-Programm werden auf kommenden wissenschaftlichen Kongressen vorgestellt. – Weiterlesen: Bahnbrechende Therapie: Exon 44 Skipping –

Del-zota: Exon 44 Skipping-Therapie

DMD ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch fortschreitende Muskelschädigung und -schwäche gekennzeichnet ist und bereits in sehr jungem Alter beginnt, da das Dystrophin-Protein von Geburt an fehlt. Del-zota wurde entwickelt, um Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligomere (PMOs) an Skelettmuskel- und Herzgewebe abzugeben, um gezielt Exon 44 der Dystrophin-mRNA zu überspringen und die Produktion von funktionalem Dystrophin in nahezu voller Länge zu ermöglichen. Nahezu vollständiges Dystrophin behält wichtige funktionelle Domänen bei und bietet möglicherweise einen verbesserten Muskelschutz für Menschen mit DMD44.

Del-zota: Klinische Phase-1/2-Studie

• Beispiellose Verbesserung im Vergleich zum Ausgangswert und natürlichen Verlauf bei mehreren funktionellen Messungen, einschließlich der Zeit bis zum Aufstehen vom Boden (TTR), 4-Stufen-Aufstieg (4SC), Leistung der oberen Extremität (PUL) und 10-Meter-Geh-/Lauftest (10mWRT) nach etwa einem Jahr

• Eine beispiellos schnelle Senkung der Kreatinkinase (CK) auf nahezu normale Werte, die über 16 Monate Nachbeobachtung aufrechterhalten wurde, und ein Anstieg der Dystrophinproduktion um 25% über den Normalwert, was auf einen anhaltenden Schutz der Muskelfasern hindeutet

• Avidity liegt weiterhin im Zeitplan, um Ende 2025 einen Biologics License Application (BLA) für eine beschleunigte Zulassung einzureichen

Biologics License Application (BLA) an FDA

„Zum ersten Mal liegen uns Daten vor, die zeigen, dass ein anhaltender Muskelschutz zu bedeutenden Verbesserungen bei mehreren wichtigen funktionellen Maßnahmen bei DMD führt“, sagte Sarah Boyce, Präsidentin und Chief Executive Officer von Avidity. „Diese beispiellosen Daten unterstreichen die Wirkung unseres revolutionären, gezielten Ansatzes, RNA direkt in die Muskeln zu transportieren. Wir handeln mit Hochdruck, um das Entwicklungsprogramm für del-zota rasch voranzutreiben und sind weiterhin auf Kurs, um Ende 2025 einen Zulassungsantrag für FDA zur beschleunigten Zulassung einzureichen. Wir möchten den Prüfärzten und ihren Teams sowie – was am wichtigsten ist – den Teilnehmern unserer klinischen Studien und ihren Familien unseren tiefsten Dank für ihr anhaltendes Engagement aussprechen, während wir nach einer neuen Behandlungsoption für diese unerbittliche und verheerende Krankheit suchen.“

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EXPLORE44: Exon 44-Skipping-Programm

Bei den mit del-zota behandelten Studienteilnehmern kam es zu statistisch signifikanten Steigerungen der Dystrophinproduktion um etwa 25 Prozent des Normalwerts und die Gesamtdystrophinproduktion wurde auf bis zu 58 Prozent des Normalwerts wiederhergestellt. Die Kreatinkinase (CK)-Werte sanken im Vergleich zum Ausgangswert rasch um mehr als 80 Prozent und blieben während der gesamten Untersuchungsdauer nahezu auf Normalniveau. Die Teilnehmer wurden bis zu 16 Monate lang nachbeobachtet. Darüber hinaus lagen die CK-Werte der 50 Prozent der Teilnehmer nach einem Jahr Behandlung im Normbereich. – Was ist Kreatinkinase (CK) –

Insgesamt 17 Teilnehmer (12 gehfähige und 5 nicht gehfähige), die mit dem del-zota-Behandlungsarm von EXPLORE44® begannen und die Behandlung mit EXPLORE44-OLE™ fortsetzten, wurden etwa ein Jahr lang beobachtet. Aufgrund des Studiendesigns erhielten einige Teilnehmer während EXPLORE44 5 mg/kg alle sechs Wochen (Q6W) und andere 10 mg/kg alle acht Wochen. Alle Teilnehmer wurden während EXPLORE44-OLE auf den Dosierungsplan von 5 mg/kg (Q6W) umgestellt. Nicht alle Teilnehmer konnten alle Untersuchungen abschließen. Funktionelle Dateni aus diesen gepoolten Dosierungskohorten für mit del-zota behandelte Teilnehmer zeigten im Vergleich zum natürlichen Verlauf von DMD44 (PRO-DMD-01) eine Verbesserung:

• 4-Stufen-Aufstieg (4SC): Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert um 2,1 Sekunden. Im Gegensatz dazu verschlechterte sich die natürliche Verlaufsgruppe gegenüber dem Ausgangswert um 2,7 Sekunden (DMD44 Nat Hx N=22; del-zota N=10).
• 10-Meter-Geh-/Lauftest (10mWRT): Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert um 0,7 Sekunden. Im Gegensatz dazu verschlechterte sich die natürliche Verlaufsgruppe gegenüber dem Ausgangswert um 1,5 Sekunden (DMD44 Nat Hx N=22; del-zota N=10).
• Zeit bis zum Aufstehen vom Boden (TTR): Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert um 3,2 Sekunden. Im Gegensatz dazu verschlechterte sich die natürliche Verlaufsgruppe gegenüber dem Ausgangswert um 1,6 Sekunden (DMD Nat Hx N=19; del-zota N=6).
• North Star Ambulatory Assessment (NSAA): Stabil geblieben. Im Gegensatz dazu sank die Gruppe mit natürlichem Verlauf gegenüber dem Ausgangswert um 2,4 Punkte (DMD44 Nat Hx N=20; del-zota N=10).
• Leistung der oberen Extremität (PUL2): Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert um 1,5 Punkte. Im Gegensatz dazu verschlechterte sich der Zustand der Gruppe mit natürlichem Verlauf gegenüber dem Ausgangswert um 0,7 Punkte.ii Ähnliche PUL-Verbesserungen wurden sowohl bei ambulanten als auch bei nicht ambulanten Teilnehmern beobachtet (DMD44 Nat Hx N=27; del-zota N=17).

Die Sicherheit wurde bei allen Teilnehmern der EXPLORE44-OLE-Studie bewertet und del-zota zeigte weiterhin ein günstiges langfristiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Die meisten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs) waren leicht oder mittelschwer, wobei die häufigsten TEAEs (bei mehr als 3 Teilnehmern) Symptome der oberen Atemwege, Durchfall, Stürze, Rückenschmerzen und Kopfschmerzen waren. Ein Teilnehmer setzte die Behandlung mit EXPLORE44-OLE nach einer Überempfindlichkeitsreaktion ab.

Avidity ist weiterhin auf Kurs, Ende 2025 einen BLA bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einzureichen. Dies ist der erste von drei geplanten BLA-Anträgen des Unternehmens innerhalb eines Zeitraums von 12 Monaten. Avidity bereitet weiterhin eine Bestätigungsstudie vor, um die vollständige globale Zulassung zu unterstützen.

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