Компания Tenaya Therapeutics представила обнадеживающие доклинические данные по оценке TN-301, высокоселективного ингибитора HDAC6, на Клинической и научной конференции Ассоциации по борьбе с мышечной дистрофией 2026 года (MDA 2026). В моделях мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) in vitro и in vivo препарат TN-301 улучшил мышечную функцию и скорректировал ключевые факторы кардиомиопатии при МДД.
Оглавление
TN-301 — это мощный и высокоселективный ингибитор HDAC6 от компании Tenaya, представляющий собой малую молекулу с мультимодальным механизмом действия, включающим снижение воспаления, метаболической и митохондриальной дисрегуляции и фиброза, а также улучшение аутофагии, что может быть потенциально полезно при редких или распространенных заболеваниях сердца, метаболизма, мышц и легких. В ходе исследования безопасности фазы 1 на здоровых взрослых TN-301 в целом хорошо переносился в широком диапазоне доз и не выявил серьезных побочных эффектов или токсичности, ограничивающей дозу. На основании этого профиля компания Tenaya выявила несколько потенциальных показаний к применению, что подтверждается ранее опубликованными доклиническими результатами компании при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и генетической дилатационной кардиомиопатии.
Кардиомиопатия и дегенерация мышц при мышечной дистрофии Дюшенна
Сегодняшняя презентация на конференции MDA 2026 дополняет эти исследования, подчеркивая потенциал TN-301 в лечении кардиомиопатии и мышечной дегенерации при мышечной дистрофии Дюшенна. Компания Tenaya планирует продвинуть TN-301 к клиническим исследованиям на пациентах, при этом среди наиболее перспективных показаний, выявленных на сегодняшний день, — сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса и мышечная дистрофия Дюшенна.
“Кардиомиопатия, связанная с ДМД, является наиболее распространенной причиной смерти среди людей с ДМД, и, несмотря на достижения в лечении, существует острая неудовлетворенная потребность в методах лечения, которые могли бы устранить как атрофию скелетных мышц, так и ухудшение состояния сердца”, — сказала Кэти Айви, доктор философии, старший вице-президент по исследованиям компании Tenaya Therapeutics. “Понимая, что многие факторы, вызывающие кардиомиопатию, связанную с ДМД, и дегенерацию скелетных мышц, соответствуют мультимодальному механизму действия TN-301, мы провели серию исследований и обнаружили, что TN-301 превосходит одобренный препарат гивиностат, достигая функциональных улучшений у мышей mdx, которые восстанавливают мышечную работоспособность до уровня дикого типа, а также корректируют ключевые дефекты кардиомиоцитов, связанные с ДМД’.”
Гивиностат, пан-ингибитор HDAC, одобрен в США и ЕС для лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) и, как было показано клинически с помощью тестов «Подъем по 4 ступеням» (4SC) и «Оценка двигательной активности по шкале North Star» (NSAA), замедляет атрофию скелетных мышц у пациентов с МДД. Однако его применение ограничено побочными эффектами, включая тромбоцитопению, и риском удлинения интервала QT – факторами, которые не наблюдались клинически в ходе исследования TN-301 фазы 1. Для проверки гипотезы о том, что TN-301 может замедлить или обратить вспять как патологию скелетных мышц, так и кардиомиопатию при мышечной дистрофии Дюшенна, исследователи из Tenaya провели исследования, сравнивая TN-301 с гивиностатом. Ключевые результаты, представленные на конференции MDA 2026, включают:
TN-301 против Гивиностата
- Лечение препаратом TN-301 в дозах всего 3 мг/кг улучшило силу хвата до уровня дикого типа в течение пяти недель, в то время как мыши mdx, получавшие гивиностат (10 мг/кг, что приблизительно соответствует клиническим дозам), не достигли показателей дикого типа.
- Улучшение функциональных показателей, достигнутое благодаря TN-301, сопровождалось снижением активности циркулирующей креатинкиназы и благоприятными изменениями в экспрессии генов, что указывает на уменьшение повреждения мышечных клеток.
- В кардиомиоцитах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека с ДМД, TN-301 корректировал нарушения кальциевого обмена и митохондриальную дисфункцию, в то время как гивиностат усугублял эти известные факторы, вызывающие кардиомиопатию при ДМД.
Эти положительные доклинические данные, а также данные других исследователей, использующих ингибиторы HDAC6 в моделях заболевания ДМД, в совокупности позволяют предположить, что ингибирование HDAC6 может в значительной степени обуславливать преимущества, наблюдаемые на сегодняшний день при применении пан-ингибиторов HDAC в клинических исследованиях ДМД.
Что такое TN-301?
TN-301 — это высокоспецифичный низкомолекулярный ингибитор гистоновой деацетилазы (HDAC) 6 от компании Tenaya, который продемонстрировал многообещающий доклинический потенциал для лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) и мышечной дистрофии Дюшенна (DMD).
В ходе клинического исследования I фазы с участием здоровых добровольцев препарат TN-301 в целом хорошо переносился в широком диапазоне изученных доз, демонстрируя дозозависимую фармакокинетику и период полувыведения, позволяющий принимать его один раз в день. Примечательно, что не наблюдалось изменений в ацетилировании гистонов при применении TN-301, что подчеркивает более чем 3000-кратную селективность TN-301 в отношении HDAC6 по сравнению с другими HDAC и подтверждает возможность избежать нежелательных побочных эффектов, наблюдаемых при менее селективном ингибировании HDAC6 или пан-HDAC.
Ингибирование HDAC6 оказывает благотворное воздействие на сердце и другие органы организма, изменяя цитоскелет и другие белки для координации клеточных процессов посредством мультимодального механизма действия.
В доклинических исследованиях ингибиторы HDAC6 компании Tenaya продемонстрировали способность снижать воспаление, окислительный стресс, фиброз и метаболические нарушения, а также улучшать аутофагию, контроль качества белков, митохондриальный метаболизм и липидный обмен. Компания Tenaya стремится изучить возможности продвижения TN-301 в клинические исследования у пациентов с сердечными, метаболическими, мышечными или легочными заболеваниями, где наблюдается тесная взаимосвязь между активностью ингибирования HDAC6 и патофизиологией заболевания.
Подписаться на эту страницу >>> Все клинические испытания по мышечной дистрофии Дюшенна
