A Tenaya Therapeutics apresentou dados pré-clínicos promissores avaliando o TN-301, o inibidor de HDAC6 altamente seletivo da empresa, na Conferência Clínica e Científica de 2026 da Associação de Distrofia Muscular (MDA 2026). Em modelos in vitro e in vivo de distrofia muscular de Duchenne (DMD), o TN-301 melhorou o desempenho muscular e corrigiu os principais fatores causadores da cardiomiopatia da DMD.
Índice
TN-301 é um inibidor de HDAC6 potente e altamente seletivo da Tenaya, com um mecanismo de ação multimodal, incluindo a redução da inflamação, da disfunção metabólica e mitocondrial e da fibrose, além da melhora da autofagia, o que pode trazer benefícios potenciais em doenças cardíacas, metabólicas, musculares e pulmonares raras ou prevalentes. Em um estudo de segurança de Fase 1 em adultos saudáveis, o TN-301 foi geralmente bem tolerado em uma ampla faixa de doses e não demonstrou eventos adversos graves ou toxicidades limitantes da dose. Com base nesse perfil, a Tenaya identificou diversas indicações potenciais de interesse, apoiadas pelos resultados pré-clínicos previamente publicados pela empresa em insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) e cardiomiopatia dilatada genética.
Cardiomiopatia e Degeneração Muscular na Distrofia Muscular de Duchenne
A apresentação de hoje na MDA 2026 contribui para esse conjunto de pesquisas, destacando o potencial do TN-301 na cardiomiopatia e degeneração muscular associadas à distrofia muscular de Duchenne (DMD). A Tenaya planeja avançar com o TN-301 para estudos clínicos em pacientes, sendo a ICpFE (Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada) e a DMD (Distrofia Muscular de Duchenne) algumas das indicações potenciais mais promissoras identificadas até o momento.
“A cardiomiopatia relacionada à DMD é a causa mais comum de morte entre indivíduos com DMD e, apesar dos avanços no tratamento, existe uma profunda necessidade não atendida de terapias que possam abordar tanto a atrofia muscular esquelética quanto a deterioração cardíaca”, disse Kathy Ivey, Ph.D., Vice-Presidente Sênior de Pesquisa da Tenaya Therapeutics. “Reconhecendo que muitos dos fatores que impulsionam a cardiomiopatia relacionada à DMD e a degeneração muscular esquelética correspondiam ao mecanismo de ação multimodal do TN-301, conduzimos uma série de estudos e descobrimos que o TN-301 superou o agente aprovado, givinostat, alcançando melhorias funcionais em camundongos mdx que restauraram o desempenho muscular aos níveis de animais selvagens, além de corrigir defeitos importantes nos cardiomiócitos associados à DMD.’
O inibidor pan-HDAC, givinostat, é aprovado nos EUA e na UE para o tratamento da DMD e demonstrou retardar o declínio da massa muscular esquelética em pacientes com DMD, conforme demonstrado clinicamente pelo Teste de Subida de 4 Escadas (4SC) e pela Avaliação Ambulatorial North Star (NSAA). No entanto, seu uso é limitado por efeitos colaterais, incluindo trombocitopenia, e pelo risco de prolongamento do intervalo QT – efeitos adversos não observados clinicamente no estudo de Fase 1 do TN-301. Para testar a hipótese de que o TN-301 pode retardar ou reverter tanto a patologia do músculo esquelético quanto a cardiomiopatia na DMD, pesquisadores da Tenaya conduziram estudos comparando o TN-301 com o givinostat. Os principais resultados apresentados no MDA 2026 incluem:
TN-301 vs. Givinostat
- O tratamento com TN-301 em doses tão baixas quanto 3 mg/kg melhorou a força de preensão para níveis semelhantes aos de animais selvagens em cinco semanas, enquanto camundongos mdx tratados com givinostat (10 mg/kg, aproximando-se das exposições clínicas) não conseguiram atingir o desempenho de animais selvagens.
- As melhorias funcionais mediadas por TN-301 foram acompanhadas por reduções na atividade da creatina quinase circulante e alterações favoráveis na expressão gênica, indicando redução da lesão das células musculares.
- Em cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por DMD humana, o TN-301 corrigiu as anormalidades no manuseio de cálcio e a disfunção mitocondrial, enquanto o givinostat exacerbou esses fatores já estabelecidos como causadores da cardiomiopatia por DMD.
Esses dados pré-clínicos positivos – assim como dados de outros pesquisadores que utilizaram inibidores de HDAC6 em modelos de DMD – sugerem coletivamente que a inibição de HDAC6 pode ser o principal fator responsável pelos benefícios observados até o momento com inibidores pan-HDAC em estudos clínicos de DMD.
O que é TN-301?
O TN-301 é um inibidor de histona desacetilase (HDAC) 6 de molécula pequena e altamente específico da Tenaya, que demonstrou potencial pré-clínico promissor para o tratamento de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) e distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Em um ensaio clínico de Fase 1 com voluntários saudáveis, o TN-301 foi geralmente bem tolerado em toda a ampla gama de doses estudadas, apresentando farmacocinética dose-resposta e meia-vida compatível com a administração uma vez ao dia. Notavelmente, não houve alterações na acetilação de histonas com o TN-301, o que reforça a seletividade >3000 vezes maior do TN-301 para HDAC6 em relação a outras HDACs e corrobora o potencial para evitar os efeitos fora do alvo observados com a inibição menos seletiva de HDAC6 ou pan-HDAC.
A inibição da HDAC6 exerce seus benefícios no coração e em outros órgãos do corpo, modificando proteínas do citoesqueleto e outras proteínas para coordenar processos celulares por meio de um mecanismo de ação multimodal.
Em estudos pré-clínicos, os inibidores de HDAC6 da Tenaya demonstraram reduzir a inflamação, o estresse oxidativo, a fibrose e a desregulação metabólica, além de melhorar a autofagia, o controle de qualidade de proteínas, o metabolismo mitocondrial e o metabolismo lipídico. A Tenaya está empenhada em explorar oportunidades para avançar com o TN-301 em estudos clínicos com pacientes com distúrbios cardíacos, metabólicos, musculares ou pulmonares, nos quais haja forte correlação entre a atividade da inibição de HDAC6 e a fisiopatologia da doença.
Siga esta página >>> Todos os ensaios clínicos para distrofia muscular de Duchenne
