قدمت شركة Tenaya Therapeutics بيانات ما قبل السريرية مشجعة لتقييم TN-301، وهو مثبط HDAC6 عالي الانتقائية للشركة، في المؤتمر السريري والعلمي لجمعية ضمور العضلات 2026 (MDA 2026). في نماذج المختبر ونماذج الجسم الحي لضمور دوشين العضلي (DMD)، حسّن TN-301 أداء العضلات وصحح العوامل الرئيسية المسببة لاعتلال عضلة القلب الناتج عن DMD.
جدول المحتويات
TN-301 هو مثبط جزيئي صغير قوي وانتقائي للغاية من شركة Tenaya لـ HDAC6 مع آلية عمل متعددة الأنماط، بما في ذلك تقليل الالتهاب، واضطراب التمثيل الغذائي والميتوكوندريا والتليف، وتحسين الالتهام الذاتي، والذي قد يكون له فائدة محتملة في أمراض القلب النادرة أو الشائعة، والأمراض الأيضية، والعضلات، وأمراض الرئة. في دراسة سلامة المرحلة الأولى التي أُجريت على بالغين أصحاء، أظهر دواء TN-301 تحملاً جيداً بشكل عام ضمن نطاق جرعات واسع، ولم يُسجّل أي آثار جانبية خطيرة أو سمية تحدّ من الجرعة. وبناءً على هذه النتائج، حددت شركة تينايا عدة مؤشرات علاجية محتملة ذات أهمية، مدعومة بنتائج ما قبل السريرية التي نشرتها الشركة سابقاً في علاج قصور القلب مع الحفاظ على الكسر القذفي (HFpEF) واعتلال عضلة القلب التوسعي الوراثي.
اعتلال عضلة القلب وتدهور العضلات الناتج عن ضمور العضلات الدوشيني
يُضيف العرض التقديمي اليوم في مؤتمر MDA 2026 إلى هذه المجموعة من الأبحاث، مسلطًا الضوء على إمكانات TN-301 في اعتلال عضلة القلب DMD وتدهور العضلات. تخطط شركة تينايا لتطوير عقار TN-301 نحو الدراسات السريرية على المرضى، حيث يعتبر قصور القلب الانقباضي المحفوظ (HFpEF) وضمور العضلات الدوشيني (DMD) من بين المؤشرات المحتملة الواعدة التي تم تحديدها حتى الآن.
“"يُعدّ اعتلال عضلة القلب المرتبط بضمور العضلات الدوشيني السبب الأكثر شيوعًا للوفاة بين المصابين بهذا المرض، وعلى الرغم من التطورات في الرعاية، لا تزال هناك حاجة ماسة لعلاجات تعالج كلاً من ضمور العضلات الهيكلية وتدهور وظائف القلب"، هذا ما صرّحت به الدكتورة كاثي آيفي، نائب الرئيس الأول للأبحاث في شركة تينايا ثيرابيوتكس. وأضافت: "إدراكًا منا أن العديد من العوامل المُسببة لاعتلال عضلة القلب وتدهور العضلات الهيكلية المرتبط بضمور العضلات الدوشيني تتوافق مع آلية عمل TN-301 متعددة الأوجه، أجرينا سلسلة من الدراسات ووجدنا أن TN-301 يتفوق على الدواء المُعتمد، جيفينوستات، حيث حقق تحسينات وظيفية في فئران mdx، مما أعاد أداء العضلات إلى مستويات الفئران الطبيعية، مع تصحيح عيوب خلايا عضلة القلب الرئيسية المرتبطة بضمور العضلات الدوشيني".”
تمت الموافقة على مثبط HDAC الشامل، جيفينوستات، في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي لعلاج DMD وقد ثبت أنه يبطئ تدهور العضلات الهيكلية لدى مرضى DMD كما هو موضح سريريًا من خلال اختبار صعود الدرج 4 (4SC) وتقييم المشي في نورث ستار (NSAA). ومع ذلك، فإن استخدامه محدود بسبب الآثار الجانبية بما في ذلك نقص الصفيحات، وخطر إطالة فترة QT - وهي مخاطر لم يتم ملاحظتها سريريًا في دراسة المرحلة الأولى لـ TN-301. لاختبار فرضية أن دواء TN-301 قد يؤخر أو يعكس كلاً من اعتلال العضلات الهيكلية واعتلال عضلة القلب في ضمور العضلات الدوشيني، أجرى باحثو شركة تينايا دراسات تقارن بين TN-301 ودواء جيفينوستات. وتشمل النتائج الرئيسية التي عُرضت في مؤتمر جمعية ضمور العضلات الدوشيني لعام 2026 ما يلي:
مقارنة بين TN-301 وجيفينوستات
- أدى العلاج بـ TN-301 بجرعات منخفضة تصل إلى 3 ملغم/كغم إلى تحسين قوة القبضة إلى مستويات النوع البري في غضون خمسة أسابيع، في حين فشلت فئران mdx المعالجة بـ givinostat (10 ملغم/كغم، وهو ما يقارب التعرضات السريرية) في الوصول إلى أداء النوع البري.
- وقد صاحبت التحسينات الوظيفية التي تم التوصل إليها بواسطة TN-301 انخفاضات في نشاط الكرياتين كيناز المتداول وتغيرات إيجابية في التعبير الجيني، مما يشير إلى انخفاض إصابة خلايا العضلات.
- في خلايا عضلة القلب المشتقة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات المستحثة لمرض ضمور العضلات الدوشيني البشري، قام TN-301 بتصحيح تشوهات التعامل مع الكالسيوم واختلال وظائف الميتوكوندريا، بينما أدى جيفينوستات إلى تفاقم هذه العوامل المعروفة المسببة لاعتلال عضلة القلب الناتج عن مرض ضمور العضلات الدوشيني.
تشير هذه البيانات الإيجابية قبل السريرية - بالإضافة إلى البيانات من الآخرين الذين يستخدمون مثبطات HDAC6 في نماذج مرض ضمور العضلات الدوشيني - بشكل جماعي إلى أن تثبيط HDAC6 قد يكون هو المحرك الرئيسي للفوائد التي لوحظت حتى الآن مع مثبطات HDAC الشاملة في الدراسات السريرية لمرض ضمور العضلات الدوشيني.
ما هو TN-301؟
TN-301 هو مثبط جزيء صغير عالي التخصص من شركة Tenaya لهيستون دي أسيتيلاز (HDAC) 6، والذي أظهر إمكانات سريرية واعدة لعلاج قصور القلب مع الحفاظ على الكسر القذفي (HFpEF) وضمور دوشين العضلي (DMD).
في المرحلة الأولى من التجارب السريرية التي أُجريت على متطوعين أصحاء، أظهر TN-301 تحملاً جيداً بشكل عام عبر نطاق واسع من الجرعات المدروسة، مع حركية دوائية متناسبة مع الجرعة ونصف عمر يدعم تناوله مرة واحدة يومياً. والجدير بالذكر أنه لم تُلاحظ أي تغييرات في أستلة الهيستون مع TN-301، مما يؤكد انتقائية TN-301 التي تفوق 3000 ضعف لـ HDAC6 مقارنةً بأنواع HDAC الأخرى، ويدعم إمكانية تجنب الآثار الجانبية غير المرغوب فيها التي تُلاحظ مع تثبيط HDAC6 الأقل انتقائية أو تثبيط جميع أنواع HDAC.
يُمارس تثبيط HDAC6 فوائده على القلب والأعضاء الأخرى في الجسم عن طريق تعديل البروتينات الهيكلية الخلوية وغيرها من البروتينات لتنسيق العمليات الخلوية من خلال آلية عمل متعددة الوسائط.
أظهرت الدراسات ما قبل السريرية أن مثبطات HDAC6 من شركة تينايا تُقلل الالتهاب، والإجهاد التأكسدي، والتليف، واضطرابات التمثيل الغذائي، بالإضافة إلى تحسين الالتهام الذاتي، ومراقبة جودة البروتين، واستقلاب الميتوكوندريا، واستقلاب الدهون. وتلتزم تينايا باستكشاف فرص تطوير TN-301 لإدخاله في دراسات سريرية على مرضى يعانون من اضطرابات قلبية، أو استقلابية، أو عضلية، أو رئوية، حيث يوجد توافق قوي بين فعالية تثبيط HDAC6 والآلية المرضية للمرض.
تابع هذه الصفحة >>> جميع التجارب السريرية لمرض دوشين
