Tenaya Therapeutics 在 2026 年肌肉萎缩症协会临床与科学会议 (MDA 2026) 上公布了令人鼓舞的临床前数据，评估了该公司的高选择性 HDAC6 抑制剂 TN-301。. 在杜氏肌营养不良症 (DMD) 的体外和体内模型中，TN-301 改善了肌肉功能，并纠正了 DMD 心肌病的关键驱动因素。.
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TN-301 是 Tenaya 公司研发的一种强效且高度选择性的小分子 HDAC6 抑制剂，具有多模式作用机制，包括减少炎症、代谢和线粒体失调以及纤维化，并改善自噬，这可能对罕见或常见的心脏、代谢、肌肉和肺部疾病具有潜在益处。. 在一项针对健康成年人的 I 期安全性研究中，TN-301 在较宽的剂量范围内总体耐受性良好，未出现严重不良事件或剂量限制性毒性。基于此，Tenaya 公司已确定了几个潜在的适应症，这些适应症也得到了该公司此前发表的关于射血分数保留型心力衰竭 (HFpEF) 和遗传性扩张型心肌病的临床前研究结果的支持。.
DMD心肌病和肌肉退化
今天在 MDA 2026 上的演讲进一步丰富了这项研究，突出了 TN-301 在 DMD 心肌病和肌肉退化方面的潜力。. Tenaya 计划推进 TN-301 在患者身上的临床研究，目前已确定的最有希望的潜在适应症包括 HFpEF 和 DMD。.
“DMD相关心肌病是DMD患者最常见的死亡原因，尽管治疗方面取得了进展，但目前仍迫切需要能够同时解决骨骼肌萎缩和心脏功能衰退的治疗方法，”Tenaya Therapeutics公司高级副总裁兼研发负责人Kathy Ivey博士表示。“我们认识到，DMD相关心肌病和骨骼肌退化的许多驱动因素与TN-301的多模式作用机制相吻合，因此我们开展了一系列研究，发现TN-301的疗效优于已获批准的药物givinostat，它不仅能够改善mdx小鼠的功能，使其肌肉功能恢复到野生型水平，还能纠正DMD相关心肌细胞的关键缺陷。’
泛 HDAC 抑制剂 givinostat 已在美国和欧盟获准用于治疗 DMD，并且已证明可以减缓 DMD 患者的骨骼肌衰退，这已通过 4 级爬楼梯 (4SC) 和北极星步行评估 (NSAA) 的临床结果得到证实。. 然而，其使用受到血小板减少症等副作用以及 QT 间期延长风险的限制——这些副作用在 TN-301 的 1 期临床研究中并未观察到。. 为了验证TN-301是否能够延缓或逆转DMD患者的骨骼肌病变和心肌病变，Tenaya公司的研究人员开展了TN-301与givinostat的对比研究。在2026年MDA大会上公布的主要研究结果包括：
TN-301 与 Givinostat 的比较
- TN-301 治疗剂量低至 3 mg/kg，可在五周内将握力提高到野生型水平，而接受 givinostat（10 mg/kg，接近临床暴露量）治疗的 mdx 小鼠未能达到野生型水平。.
- TN-301 介导的功能改善伴随着循环肌酸激酶活性的降低和基因表达的有利变化，表明肌肉细胞损伤减少。.
- 在源自人类 DMD 诱导多能干细胞的心肌细胞中，TN-301 纠正了钙处理异常和线粒体功能障碍，而 givinostat 则加剧了这些已确定的 DMD 心肌病驱动因素。.
这些积极的临床前数据，以及其他使用 HDAC6 抑制剂治疗 DMD 疾病模型的研究数据，共同表明 HDAC6 抑制可能是迄今为止在 DMD 临床研究中观察到的泛 HDAC 抑制剂疗效的主要驱动因素。.
TN-301是什么？
TN-301 是 Tenaya 公司研发的一种高度特异性的小分子组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 6 抑制剂，已显示出在治疗射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 和杜氏肌营养不良症 (DMD) 方面具有良好的临床前潜力。.
在一项针对健康志愿者的 I 期临床试验中，TN-301 在所研究的广泛剂量范围内总体耐受性良好，其药代动力学呈剂量依赖性，半衰期支持每日一次给药。值得注意的是，TN-301 未引起组蛋白乙酰化水平的变化，这凸显了 TN-301 对 HDAC6 的选择性比其他 HDAC 高出 3000 倍以上，并支持其避免使用选择性较低的 HDAC6 抑制剂或泛 HDAC 抑制剂时观察到的脱靶效应的潜力。.
HDAC6 抑制剂通过改变细胞骨架和其他蛋白质来协调细胞过程，从而发挥其对心脏和身体其他器官的益处，其作用机制是多模式的。.
在临床前研究中，Tenaya 的 HDAC6 抑制剂已被证实能够减轻炎症、氧化应激、纤维化和代谢紊乱，并改善自噬、蛋白质质量控制、线粒体代谢和脂质代谢。Tenaya 致力于探索将 TN-301 推进至临床研究的机会，以治疗心脏、代谢、肌肉或肺部疾病患者，尤其关注 HDAC6 抑制活性与疾病病理生理机制高度契合的疾病。.
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