Tenaya Therapeutics präsentierte auf der Clinical & Scientific Conference 2026 der Muscular Dystrophy Association (MDA 2026) vielversprechende präklinische Daten zur Bewertung von TN-301, dem hochselektiven HDAC6-Inhibitor des Unternehmens. In In-vitro- und In-vivo-Modellen der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) verbesserte TN-301 die Muskelleistung und korrigierte wichtige Ursachen der DMD-Kardiomyopathie.
Inhaltsverzeichnis
TN-301 ist ein potenter und hochselektiver niedermolekularer HDAC6-Inhibitor von Tenaya mit einem multimodalen Wirkmechanismus, der unter anderem die Reduzierung von Entzündungen, metabolischen und mitochondrialen Dysregulationen und Fibrose sowie die Verbesserung der Autophagie umfasst und möglicherweise einen Nutzen bei seltenen oder häufigen Herz-, Stoffwechsel-, Muskel- und Lungenerkrankungen haben kann. In einer Phase-1-Sicherheitsstudie an gesunden Erwachsenen wurde TN-301 über einen weiten Dosisbereich im Allgemeinen gut vertragen und zeigte keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder dosislimitierende Toxizitäten. Basierend auf diesem Profil hat Tenaya mehrere potenzielle Indikationen identifiziert, die durch die zuvor veröffentlichten präklinischen Ergebnisse des Unternehmens bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) und genetischer dilatativer Kardiomyopathie gestützt werden.
DMD-Kardiomyopathie und Muskeldegeneration
Die heutige Präsentation auf der MDA 2026 ergänzt diese Forschung und hebt das Potenzial von TN-301 bei DMD-Kardiomyopathie und Muskeldegeneration hervor. Tenaya plant, TN-301 in klinischen Studien an Patienten weiterzuentwickeln, wobei HFpEF und DMD zu den vielversprechendsten potenziellen Indikationen zählen, die bisher identifiziert wurden.
“Die DMD-bedingte Kardiomyopathie ist die häufigste Todesursache bei Menschen mit DMD. Trotz Fortschritten in der Behandlung besteht weiterhin ein erheblicher Bedarf an Therapien, die sowohl den Abbau der Skelettmuskulatur als auch den Herzfunktionsverlust behandeln”, so Dr. Kathy Ivey, Senior Vice President Research bei Tenaya Therapeutics. “Da viele der Faktoren, die die DMD-bedingte Kardiomyopathie und den Abbau der Skelettmuskulatur bedingen, mit dem multimodalen Wirkmechanismus von TN-301 übereinstimmen, führten wir eine Reihe von Studien durch. Dabei zeigte sich, dass TN-301 dem zugelassenen Wirkstoff Givinostat überlegen war. Bei mdx-Mäusen führte es zu funktionellen Verbesserungen, die die Muskelleistung auf das Niveau von Wildtyp-Mäusen zurückführten und gleichzeitig wichtige DMD-bedingte Kardiomyozytendefekte korrigierten.’
Der Pan-HDAC-Inhibitor Givinostat ist in den USA und der EU zur Behandlung von DMD zugelassen und verlangsamt nachweislich den Abbau der Skelettmuskulatur bei DMD-Patienten, wie klinisch durch den 4-Treppen-Test (4SC) und die North Star Ambulatory Assessment (NSAA) gezeigt wurde. Allerdings ist die Anwendung aufgrund von Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie und dem Risiko einer QT-Verlängerung eingeschränkt – Risiken, die in der Phase-1-Studie von TN-301 klinisch nicht beobachtet wurden. Um die Hypothese zu prüfen, dass TN-301 sowohl die Skelettmuskelpathologie als auch die Kardiomyopathie bei DMD verzögern oder rückgängig machen kann, führten Forscher von Tenaya Studien durch, in denen sie TN-301 mit Givinostat verglichen. Zu den wichtigsten Ergebnissen, die auf der MDA 2026 vorgestellt wurden, gehören:
TN-301 vs. Givinostat
- Die Behandlung mit TN-301 in Dosen von nur 3 mg/kg verbesserte die Griffkraft innerhalb von fünf Wochen auf das Niveau von Wildtyp-Mäusen, während mdx-Mäuse, die mit Givinostat (10 mg/kg, was klinischen Expositionen entspricht) behandelt wurden, die Leistung von Wildtyp-Mäusen nicht erreichten.
- Die durch TN-301 vermittelten funktionellen Verbesserungen gingen mit einer Verringerung der zirkulierenden Kreatinkinaseaktivität und günstigen Veränderungen der Genexpression einher, was auf eine Verringerung der Muskelzellschädigung hindeutet.
- In aus induzierten pluripotenten Stammzellen von DMD-Patienten gewonnenen Kardiomyozyten korrigierte TN-301 Kalziumhaushaltsstörungen und mitochondriale Dysfunktionen, während Givinostat diese bekannten Ursachen der DMD-Kardiomyopathie verschlimmerte.
Diese positiven präklinischen Daten – sowie Daten anderer Forscher, die HDAC6-Inhibitoren in DMD-Krankheitsmodellen verwendeten – legen insgesamt nahe, dass die HDAC6-Hemmung wesentlich zu den Vorteilen beiträgt, die bisher bei Pan-HDAC-Inhibitoren in klinischen DMD-Studien beobachtet wurden.
Was ist TN-301?
TN-301 ist ein hochspezifischer niedermolekularer Histon-Deacetylase (HDAC) 6-Inhibitor von Tenaya, der in präklinischen Studien ein vielversprechendes Potenzial für die Behandlung von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) und Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) gezeigt hat.
In einer klinischen Phase-1-Studie mit gesunden Probanden wurde TN-301 über den gesamten untersuchten Dosisbereich hinweg im Allgemeinen gut vertragen. Die Pharmakokinetik zeigte eine Dosisabhängigkeit, und die Halbwertszeit ermöglichte eine einmal tägliche Gabe. Bemerkenswerterweise wurden durch TN-301 keine Veränderungen der Histonacetylierung beobachtet. Dies unterstreicht die mehr als 3000-fache Selektivität von TN-301 für HDAC6 gegenüber anderen HDACs und stützt das Potenzial, die bei weniger selektiver HDAC6- oder Pan-HDAC-Inhibition beobachteten Off-Target-Effekte zu vermeiden.
Die Hemmung von HDAC6 entfaltet ihre positiven Wirkungen auf das Herz und andere Organe des Körpers, indem sie Zytoskelettproteine und andere Proteine modifiziert, um zelluläre Prozesse über einen multimodalen Wirkmechanismus zu koordinieren.
In präklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die HDAC6-Inhibitoren von Tenaya Entzündungen, oxidativen Stress, Fibrose und Stoffwechselstörungen reduzieren sowie Autophagie, Proteinkontrolle, mitochondrialen Stoffwechsel und Lipidstoffwechsel verbessern. Tenaya engagiert sich für die Entwicklung von TN-301 in klinischen Studien mit Patienten mit Herz-, Stoffwechsel-, Muskel- oder Lungenerkrankungen, bei denen ein starker Zusammenhang zwischen der Wirkung der HDAC6-Hemmung und der Pathophysiologie der Erkrankung besteht.
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