Tenaya Therapeutics a présenté des données précliniques encourageantes évaluant le TN-301, l'inhibiteur HDAC6 hautement sélectif de la société, lors de la conférence clinique et scientifique 2026 de la Muscular Dystrophy Association (MDA 2026). Dans des modèles in vitro et in vivo de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), le TN-301 a amélioré les performances musculaires et corrigé les principaux facteurs de la cardiomyopathie DMD.
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Le TN-301 est un inhibiteur de HDAC6 à petite molécule puissant et hautement sélectif de Tenaya, doté d'un mécanisme d'action multimodal, notamment la réduction de l'inflammation, des dysrégulations métaboliques et mitochondriales et de la fibrose, et l'amélioration de l'autophagie, ce qui peut avoir un bénéfice potentiel dans les maladies cardiaques, métaboliques, musculaires et pulmonaires rares ou répandues. Lors d'une étude de phase 1 menée chez des adultes sains, le TN-301 a été généralement bien toléré à différentes doses et n'a présenté ni effets indésirables graves ni toxicité limitant la dose. Fort de ce profil, Tenaya a identifié plusieurs indications potentielles intéressantes, étayées par les résultats précliniques précédemment publiés par la société dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEP) et la cardiomyopathie dilatée génétique.
Cardiomyopathie et dégénérescence musculaire liée à la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
La présentation d'aujourd'hui au MDA 2026 vient s'ajouter à cet ensemble de recherches, soulignant le potentiel du TN-301 dans la cardiomyopathie DMD et la dégénérescence musculaire. Tenaya prévoit de faire progresser le TN-301 vers des études cliniques chez des patients, l'HFpEF et la DMD étant parmi les indications potentielles les plus prometteuses identifiées à ce jour.
“ La cardiomyopathie associée à la DMD est la principale cause de décès chez les personnes atteintes de DMD. Malgré les progrès réalisés dans la prise en charge, il existe un besoin criant de traitements capables de lutter à la fois contre l'atrophie musculaire et le déclin cardiaque ”, a déclaré Kathy Ivey, Ph.D., vice-présidente principale de la recherche chez Tenaya Therapeutics. “ Sachant que de nombreux facteurs à l'origine de la cardiomyopathie et de la dégénérescence musculaire associées à la DMD correspondent au mécanisme d'action multimodal du TN-301, nous avons mené une série d'études. Ces études ont révélé que le TN-301 était plus efficace que le givinostat, un agent déjà approuvé, en améliorant la fonction musculaire chez les souris mdx et en la restaurant à des niveaux comparables à ceux des souris sauvages, tout en corrigeant des anomalies clés des cardiomyocytes associées à la DMD. ’
L'inhibiteur pan HDAC, le givinostat, est approuvé aux États-Unis et dans l'UE pour le traitement de la DMD et il a été démontré qu'il ralentit le déclin des muscles squelettiques chez les patients atteints de DMD, comme démontré cliniquement par le test de montée de 4 marches (4SC) et l'évaluation ambulatoire North Star (NSAA). Cependant, son utilisation est limitée par des effets secondaires, notamment la thrombocytopénie, et par le risque d’allongement de l’intervalle QT – des inconvénients qui n’ont pas été observés cliniquement dans l’étude de phase 1 du TN-301. Pour tester l'hypothèse selon laquelle le TN-301 pourrait retarder ou inverser la pathologie musculaire squelettique et la cardiomyopathie dans la DMD, les chercheurs de Tenaya ont mené des études comparant le TN-301 au givinostat. Parmi les principaux résultats présentés au congrès MDA 2026 :
TN-301 contre Givinostat
- Le traitement TN-301 à des doses aussi faibles que 3 mg/kg a amélioré la force de préhension à des niveaux de type sauvage en cinq semaines, tandis que les souris mdx traitées avec du givinostat (10 mg/kg, approximant les expositions cliniques) n'ont pas réussi à atteindre les performances de type sauvage.
- Les améliorations fonctionnelles induites par le TN-301 s'accompagnaient d'une réduction de l'activité de la créatine kinase circulante et de changements favorables dans l'expression des gènes, indiquant une réduction des lésions des cellules musculaires.
- Dans les cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites DMD humaines, le TN-301 a corrigé les anomalies de gestion du calcium et le dysfonctionnement mitochondrial, tandis que le givinostat a exacerbé ces facteurs établis de la cardiomyopathie DMD.
Ces données précliniques positives – ainsi que les données d'autres études utilisant des inhibiteurs de HDAC6 dans des modèles de la maladie DMD – suggèrent collectivement que l'inhibition de HDAC6 pourrait être à l'origine des bénéfices observés jusqu'à présent avec les inhibiteurs pan-HDAC dans les études cliniques sur la DMD.
Qu'est-ce que le TN-301 ?
TN-301 est un inhibiteur de l'histone désacétylase (HDAC) 6, une petite molécule hautement spécifique de Tenaya, qui a démontré un potentiel préclinique prometteur pour le traitement de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEP) et de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).
Lors d'un essai clinique de phase 1 mené auprès de volontaires sains, le TN-301 a été généralement bien toléré pour l'ensemble des doses étudiées, avec une pharmacocinétique dose-dépendante et une demi-vie compatible avec une administration quotidienne. Notamment, aucune modification de l'acétylation des histones n'a été observée avec le TN-301, ce qui souligne sa sélectivité plus de 3 000 fois supérieure pour l'HDAC6 par rapport aux autres HDAC et confirme la possibilité d'éviter les effets indésirables observés avec une inhibition moins sélective de l'HDAC6 ou une inhibition pan-HDAC.
L'inhibition de l'HDAC6 exerce ses effets bénéfiques sur le cœur et d'autres organes du corps en modifiant les protéines du cytosquelette et d'autres protéines afin de coordonner les processus cellulaires grâce à un mécanisme d'action multimodal.
Lors d'études précliniques, les inhibiteurs d'HDAC6 de Tenaya ont démontré leur capacité à réduire l'inflammation, le stress oxydatif, la fibrose et les dysrégulations métaboliques, tout en améliorant l'autophagie, le contrôle qualité des protéines, le métabolisme mitochondrial et le métabolisme lipidique. Tenaya s'engage à explorer les possibilités de mener des études cliniques sur le TN-301 chez des patients atteints de troubles cardiaques, métaboliques, musculaires ou pulmonaires, lorsque l'inhibition de l'HDAC6 présente une forte corrélation avec la physiopathologie de la maladie.
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