Renzhi Han, PhD, de l'Université de l'Indiana, explore une nouvelle voie dans la recherche en thérapie génique : trouver un moyen d'administrer la dystrophine complète de manière sûre et efficace aux cellules musculaires et cardiaques. Avec un nouveau financement de 2,6 millions de dollars sur quatre ans provenant des National Institutes of Health (NIH), Han et son équipe étudient actuellement si cette approche peut surmonter certaines des limitations des thérapies actuelles à base de micro-dystrophine.
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Le problème de la micro-dystrophine
L'un des plus grands défis de la thérapie génique de la dystrophine réside dans la taille du gène de la dystrophine.
Les virus adéno-associés (AAV) sont couramment utilisés comme vecteurs de délivrance, mais leur taille microscopique les empêche de transporter le gène de la dystrophine dans son intégralité. C’est pourquoi les chercheurs ont développé la micro-dystrophine, une version raccourcie qui peut tenir à l’intérieur d’un AAV. Apprendre encore plus: Détails du projet
La microdystrophine a constitué une première étape importante vers l'accès à la thérapie génique pour les patients atteints de DMD. Cependant, elle est dépourvue de nombreux segments fonctionnels essentiels présents dans la dystrophine complète.
Selon Han, cela signifie que la micro-dystrophine n'offrirait qu'une protection partielle. Ses recherches portent donc sur une question bien plus ambitieuse : Peut-on fournir la protéine dystrophine complète et pleinement fonctionnelle au lieu d'une version tronquée ? En savoir plus: Qui est Renzhi Han, docteur en philosophie ?
Une nouvelle façon de fournir de la dystrophine complète
La solution pourrait résider dans la combinaison de plusieurs avancées en matière de technologies de livraison.
L'équipe de Han étudie la technologie de trans-épissage des protéines ainsi que l'ingénierie des capsides AAV myotropes. Ces technologies pourraient permettre d'administrer des protéines de dystrophine complètes dans l'organisme malgré les limitations de taille des méthodes d'administration conventionnelles par AAV.
Le concept est remarquablement simple : au lieu d'essayer d'intégrer la dystrophine entière dans un seul vecteur microscopique, la protéine peut être divisée en trois morceaux distincts.
Ces fragments peuvent ensuite être acheminés par des véhicules plus efficaces et réassemblés à l'intérieur des cellules musculaires et cardiaques pour former une protéine complète et pleinement fonctionnelle. Han décrit cela comme un nouveau type de système de “ camion de livraison ” conçu pour surmonter les limitations physiques de la livraison par AAV conventionnelle.
Pourquoi les faibles doses virales sont importantes
La livraison ne représente qu'une partie du défi.
Les approches actuelles basées sur les AAV peuvent nécessiter des doses virales élevées, susceptibles de déclencher des réponses immunitaires dangereuses et potentiellement d'entraîner une toxicité organique. Les recherches de Han visent donc également à développer des vecteurs d'administration plus efficaces qui pourraient atteindre les tissus cibles en utilisant des doses virales plus faibles et plus sûres.
Grâce à l'ingénierie de capsides de nouvelle génération et à la technologie des vecteurs divisés, l'objectif est d'acheminer la dystrophine complète directement vers les muscles squelettiques, le diaphragme et le cœur, tout en réduisant la quantité de matériel viral nécessaire.
De la protection partielle à la restauration complète
Les recherches de Han sont encore au stade expérimental. Ce nouveau financement des NIH permettra à son laboratoire d'étudier la faisabilité de l'administration de dystrophine complète dans des modèles animaux de DMD et de travailler à rendre cette approche plus sûre et plus efficace pour d'éventuels essais cliniques futurs.
Mais l'orientation de la recherche est significative.
Plutôt que d'accepter les limitations d'une protéine tronquée, Han explore la possibilité de restaurer la protéine dystrophine complète.
Comme il le dit lui-même, le domaine pourrait bien dépasser le simple choix entre “ une protéine tronquée ou l'absence totale de traitement ”. L'objectif ultime est de passer d'une protection partielle à une restauration biologique complète.
Pour la recherche sur la DMD, c'est une question cruciale pour l'avenir :
Et si la prochaine avancée majeure en thérapie génique ne résidait pas dans une micro-dystrophine améliorée, mais dans un moyen d'administrer la dystrophine complète ?
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