رينزي هان، الحاصل على درجة الدكتوراه، في جامعة إنديانا، يطور اتجاهاً جديداً في أبحاث العلاج الجيني: إيجاد طريقة لتوصيل ديستروفين كامل الطول بأمان وفعالية إلى خلايا العضلات والقلب. بفضل منحة جديدة مدتها أربع سنوات بقيمة 2.6 مليون دولار من المعاهد الوطنية للصحة (NIH)، يقوم هان وفريقه الآن باستكشاف ما إذا كان هذا النهج يمكن أن يتغلب على بعض القيود التي تعتري علاجات الميكرو-ديستروفين الحالية.
جدول المحتويات
مشكلة الميكرو-ديستروفين
أحد أكبر التحديات في العلاج الجيني للديستروفين هو حجم جين الديستروفين.
تُستخدم الفيروسات المرتبطة بالغدانية (AAVs) بشكل شائع كناقلات، لكن حجمها المجهري يمنعها من حمل جين الديستروفين كامل الطول. ولهذا السبب قام الباحثون بتطوير الميكرو-ديستروفين، وهو نسخة مختصرة يمكن وضعها داخل الفيروس المرتبط بالغدانيات (AAV). يتعلم أكثر: تفاصيل المشروع
كان الميكرو-ديستروفين خطوة أولى مهمة في إدخال العلاج الجيني لمرضى ضمور العضلات الدوشيني. ومع ذلك، فهو يفتقر إلى العديد من الأجزاء الوظيفية المهمة الموجودة في الديستروفين كامل الطول.
بحسب هان، هذا يعني أن الميكرو-ديستروفين قد يوفر حماية جزئية فقط. ولذلك، يركز بحثه على سؤال أكثر طموحاً: هل يمكننا تقديم بروتين الديستروفين الكامل والفعال بالكامل بدلاً من نسخة مختصرة؟ اقرأ المزيد: من هو رينزي هان، الحاصل على درجة الدكتوراه؟
طريقة جديدة لتوصيل الديستروفين الكامل
قد يأتي الحل من خلال الجمع بين العديد من التطورات في تكنولوجيا التوصيل.
يقوم فريق هان بالتحقيق في تقنية الربط البروتيني إلى جانب هندسة غلاف الفيروس الغدي المرتبط بالعضلات. قد تُتيح هذه التقنيات إمكانية توصيل بروتينات الديستروفين الكاملة إلى الجسم على الرغم من القيود المتعلقة بحجم توصيل الفيروسات الغدية المرتبطة التقليدية.
المفهوم بسيط للغاية: فبدلاً من محاولة وضع بروتين الديستروفين كامل الطول في ناقل مجهري واحد، يمكن تقسيم البروتين إلى ثلاثة أجزاء منفصلة.
ويمكن بعد ذلك توصيل هذه الأجزاء باستخدام مركبات أكثر كفاءة وإعادة تجميعها داخل خلايا العضلات والقلب لتكوين بروتين كامل وفعال تمامًا. يصف هان هذا بأنه نوع جديد من أنظمة "شاحنات التوصيل" المصممة للتغلب على القيود المادية لتوصيل المركبات الآلية التقليدية.
لماذا تُعدّ الجرعات الفيروسية المنخفضة مهمة؟
إن التوصيل ليس سوى جزء من التحدي.
قد تتطلب الأساليب الحالية القائمة على الفيروسات المرتبطة بالغدية جرعات فيروسية عالية، مما قد يؤدي إلى استجابات مناعية خطيرة وربما يسبب تسمم الأعضاء. لذلك يهدف بحث هان أيضًا إلى تطوير وسائل توصيل أكثر كفاءة يمكنها الوصول إلى الأنسجة المستهدفة باستخدام جرعات فيروسية أقل وأكثر أمانًا.
باستخدام هندسة الغلاف الفيروسي من الجيل التالي وتقنية الناقل المنقسم، يتمثل الهدف في توصيل ديستروفين كامل الطول مباشرة إلى العضلات الهيكلية والحجاب الحاجز والقلب مع تقليل كمية المواد الفيروسية المطلوبة.
من الحماية الجزئية إلى الترميم الكامل
لا يزال بحث هان في المرحلة التجريبية. سيسمح التمويل الجديد من المعاهد الوطنية للصحة لمختبره بالتحقيق في جدوى توصيل الديستروفين كامل الطول في النماذج الحيوانية لمرض ضمور العضلات الدوشيني والعمل على جعل هذا النهج أكثر أمانًا وفعالية للتجارب السريرية المستقبلية المحتملة.
لكن اتجاه البحث مهم.
بدلاً من قبول قيود البروتين المبتور، يسعى هان إلى استكشاف إمكانية استعادة بروتين الديستروفين الكامل.
وكما يقول، قد يتجاوز هذا المجال خيار "بروتين مبتور أو عدم العلاج على الإطلاق". والهدف النهائي هو التحول من الحماية الجزئية إلى الاستعادة البيولوجية الكاملة.
بالنسبة لأبحاث ضمور العضلات الدوشيني، يُعد هذا سؤالاً هاماً للمستقبل:
ماذا لو لم يكن الإنجاز التالي في العلاج الجيني هو بروتين ديستروفين صغير أفضل، بل طريقة لتوصيل بروتين ديستروفين كامل الطول؟
اكتشف المزيد: خريطة مواقع التجارب السريرية لمرض دوشين
