Доктор философии Ренчжи Хан из Университета Индианы продвигает новое направление в исследованиях генной терапии: поиск способа безопасной и эффективной доставки полноразмерного дистрофина в клетки мышц и сердца. Получив новое четырехлетнее финансирование в размере 2,6 миллиона долларов от Национальных институтов здравоохранения (NIH), Хан и его команда сейчас изучают, может ли этот подход преодолеть некоторые ограничения существующих методов лечения с использованием микродистрофина.
Оглавление
Проблема с микродистрофином
Одной из самых больших проблем в генной терапии дистрофина является размер гена дистрофина.
Аденоассоциированные вирусы (ААВ) обычно используются в качестве носителей, но их микроскопический размер не позволяет им переносить полноразмерный ген дистрофина. Именно поэтому исследователи разработали микродистрофин — укороченную версию, которая может поместиться внутри ААВ (аденоассоциированного вируса). Узнать больше: Детали проекта
Микродистрофин стал важным первым шагом на пути к внедрению генной терапии для пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Однако ему не хватает многих важных функциональных сегментов, присутствующих в полноразмерном дистрофине.
По словам Хана, это означает, что микродистрофин может обеспечивать лишь частичную защиту. Поэтому его исследование сосредоточено на гораздо более амбициозном вопросе: Можем ли мы доставить полноценный, полностью функциональный белок дистрофин вместо его укороченной версии? Читать далее: Кто такой Ренчжи Хан, доктор философии?
Новый способ доставки полного дистрофина
Ответ может заключаться в объединении нескольких достижений в области технологий доставки.
Команда Хана исследует технологию транс-сплайсинга белков совместно с инженерией миотропных капсидов AAV. Эти технологии могут позволить доставлять в организм полноценные белки дистрофина, несмотря на ограничения по размеру, присущие традиционным методам доставки с помощью AAV.
Концепция удивительно проста: вместо того, чтобы пытаться уместить весь дистрофин целиком в один микроскопический контейнер для доставки, белок можно разделить на три отдельные части.
Затем эти фрагменты можно доставить с помощью более эффективных средств и собрать внутри клеток мышц и сердца в полноценный, полностью функциональный белок. Хан описывает это как новый тип системы “грузовика для доставки”, разработанной для преодоления физических огранижений традиционной доставки с помощью беспилотных летательных аппаратов.
Почему важны более низкие вирусные дозы
Доставка — это лишь часть проблемы.
Современные подходы, основанные на использовании AAV-векторов, могут потребовать высоких доз вируса, что может вызвать опасные иммунные реакции и потенциально привести к токсическому воздействию на органы. Таким образом, исследования Хана также направлены на разработку более эффективных средств доставки, которые могли бы достигать целевых тканей с использованием более безопасных и низких доз вируса.
Благодаря разработке капсидов нового поколения и технологии расщепленных векторов, цель состоит в том, чтобы доставлять полноразмерный дистрофин непосредственно в скелетные мышцы, диафрагму и сердце, одновременно уменьшая необходимое количество вирусного материала.
От частичной защиты до полной реставрации
Исследования Хана пока находятся на экспериментальной стадии. Новое финансирование от NIH позволит его лаборатории исследовать возможность доставки полноразмерного дистрофина в животных моделях мышечной дистрофии Дюшенна и работать над тем, чтобы сделать этот подход более безопасным и эффективным для потенциальных будущих клинических испытаний.
Но направление исследования имеет важное значение.
Вместо того чтобы мириться с ограничениями, связанными с укороченным белком, Хан изучает возможность восстановления полноценного белка дистрофина.
Как он выразился, в этой области, возможно, происходит переход от выбора между “укороченным белком или полным отсутствием лечения”. Конечная цель — переход от частичной защиты к полному биологическому восстановлению.
Для исследований мышечной дистрофии Дюшенна это важный вопрос на будущее:
А что, если следующим прорывом в генной терапии станет не улучшенный микродистрофин, а способ доставки полноразмерного дистрофина?
Узнайте больше: Карта мест проведения клинических исследований мышечной дистрофии Дюшенна
