Renzhi Han, PhD, an der Indiana University verfolgt einen neuen Ansatz in der Gentherapieforschung: die Entwicklung eines Weges, um Dystrophin in voller Länge sicher und effektiv in Muskel- und Herzmuskelzellen einzubringen. Mit einer neuen, vierjährigen Förderung in Höhe von 2,6 Millionen Dollar von den National Institutes of Health (NIH) untersuchen Han und sein Team nun, ob dieser Ansatz einige der Einschränkungen der derzeitigen Mikro-Dystrophin-Therapien überwinden kann.
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Das Problem mit Mikro-Dystrophin
Eine der größten Herausforderungen bei der Dystrophin-Gentherapie ist die Größe des Dystrophin-Gens.
Adeno-assoziierte Viren (AAVs) werden häufig als Transportvehikel verwendet, aber ihre mikroskopische Größe verhindert, dass sie das vollständige Dystrophin-Gen transportieren können. Aus diesem Grund entwickelten Forscher Mikro-Dystrophin, eine verkürzte Version, die in ein AAV passt. Mehr erfahren: Projektdetails
Mikro-Dystrophin war ein wichtiger erster Schritt, um die Gentherapie für DMD-Patienten zugänglich zu machen. Allerdings fehlen ihm viele der wichtigen funktionellen Segmente, die im vollständigen Dystrophin vorkommen.
Laut Han bedeutet dies, dass Mikro-Dystrophin möglicherweise nur einen Teilschutz bietet. Seine Forschung konzentriert sich daher auf eine deutlich ambitioniertere Frage: Können wir das vollständige, voll funktionsfähige Dystrophin-Protein anstelle einer verkürzten Version liefern? Mehr lesen: Wer ist Dr. Renzhi Han?
Eine neue Methode zur Verabreichung von vollständigem Dystrophin
Die Lösung könnte in der Kombination mehrerer Fortschritte in der Verabreichungstechnologie liegen.
Hans Team erforscht die Protein-Trans-Splicing-Technologie in Verbindung mit dem myotropen AAV-Kapsid-Engineering. Diese Technologien könnten es ermöglichen, trotz der Größenbeschränkungen herkömmlicher AAV-Verabreichungsmethoden vollständige Dystrophinproteine in den Körper einzubringen.
Das Konzept ist bemerkenswert einfach: Anstatt zu versuchen, das gesamte Dystrophin in voller Länge in ein mikroskopisches Transportvehikel zu bekommen, kann das Protein in drei separate Teile aufgeteilt werden.
Diese Bausteine können dann mithilfe effizienterer Transportmittel transportiert und in Muskel- und Herzzellen zu einem vollständigen, voll funktionsfähigen Protein wieder zusammengesetzt werden. Han beschreibt dies als eine neue Art von “Lieferwagen”-System, das die physikalischen Grenzen herkömmlicher AAV-Lieferungen überwinden soll.
Warum niedrigere Virusdosen wichtig sind
Die Auslieferung ist nur ein Teil der Herausforderung.
Bei den derzeitigen AAV-basierten Ansätzen können hohe Virusdosen erforderlich sein, die gefährliche Immunreaktionen auslösen und möglicherweise zu Organtoxizität führen können. Hans Forschung zielt daher auch darauf ab, effizientere Transportsysteme zu entwickeln, die Zielgewebe mit sichereren, niedrigeren Virusdosen erreichen können.
Mit Hilfe von Kapsid-Engineering der nächsten Generation und Split-Vektor-Technologie ist es das Ziel, Dystrophin in voller Länge direkt in die Skelettmuskulatur, das Zwerchfell und das Herz einzubringen und gleichzeitig die benötigte Menge an viralem Material zu reduzieren.
Von Teilschutz bis zur vollständigen Wiederherstellung
Hans Forschung befindet sich noch im experimentellen Stadium. Die neue NIH-Förderung wird es seinem Labor ermöglichen, die Machbarkeit der Verabreichung von Dystrophin in voller Länge in Tiermodellen der DMD zu untersuchen und daran zu arbeiten, den Ansatz für potenzielle zukünftige klinische Studien sicherer und effektiver zu gestalten.
Die Richtung der Forschung ist jedoch von Bedeutung.
Anstatt die Einschränkungen eines verkürzten Proteins zu akzeptieren, verfolgt Han die Möglichkeit, das vollständige Dystrophin-Protein wiederherzustellen.
Wie er es ausdrückt, könnte sich das Forschungsgebiet über die Wahl zwischen “einem verkürzten Protein oder gar keiner Behandlung” hinausentwickeln. Das ultimative Ziel ist ein Wandel von einem partiellen Schutz hin zu einer vollständigen biologischen Wiederherstellung.
Für die DMD-Forschung ist das eine drängende Frage für die Zukunft:
Was wäre, wenn der nächste Durchbruch in der Gentherapie nicht ein besseres Mikro-Dystrophin wäre, sondern eine Methode zur Verabreichung von Dystrophin in voller Länge?
Mehr erfahren: Karte der Standorte klinischer Studien zur Duchenne-Krankheit
