Уровень креатинкиназы (КК), дистрофина и индекс NSAA в генной терапии Elevidys

Остается любопытным, насколько снижаются уровни креатинкиназы (КК), увеличиваются баллы NSAA и нормальные уровни дистрофина у детей с МДД, получающих ЭЛЕВИДИС (деландистроген моксепарвовец-рокл) — один из самых дорогих в мире препаратов, разработанный Sarepta Therapeutics для лечения мышечной дистрофии Дюшенна.

Препарат ELEVIDYS (деландистроген моксепарвовец-рокл), разработанный Sarepta Therapeutics, представляет собой однократную генную терапию AAV (аденоассоциированным вирусом), одобренную в июне 2023 года в США для амбулаторных детей с МДД в возрасте 4-5 лет, а затем расширенную. >>> investorrelations.sarepta.com

Он предназначен для доставки гена, кодирующего белок микродистрофина (около 138 кДа по сравнению с нормальным дистрофином массой ~427 кДа), в мышечные клетки. >>> PubMed

- Подписывайтесь на нас -

При миодистрофии Дюшенна отсутствие или тяжёлый дефицит дистрофина приводит к повреждению мышечных клеток; уровень таких маркеров, как креатинкиназа (КК), повышается по мере разрушения мышечных волокон. Таким образом, при миодистрофии Дюшенна рассматриваются два суррогатных биомаркера:

• Уровень КК как маркер повреждения мышц/просачивания в кровь > Что такое креатинкиназа?
• Уровни экспрессии дистрофина (или в данном случае микродистрофина) в мышечной ткани

Основные вопросы о креатинкиназе (КК), уровне дистрофина и показателе NSAA в генной терапии Elevidys:

• Насколько снижаются уровни КК и насколько повышаются уровни дистрофина/микродистрофина после терапии ЭЛЕВИДИСОМ у детей с МДД?

• Какую долю нормального человеческого дистрофина составляет уровень микродистрофина, достигаемый после лечения?

Сколько микродистрофина вырабатывает Elevidys?

Согласно информации, опубликованной на официальном сайте Elevidys, во всех клинических испытаниях у участников в среднем вырабатывалось от 34% до 51% микродистрофина ELEVIDYS после 3 месяцев лечения. Однако не уточняется, какому количеству дистрофина в норме соответствует это количество.

Обратите внимание на увеличение дистрофина при терапии пропуска экзона Vyondys 53.

Насколько увеличился балл NSAA у детей, получавших Elevidys?

Что такое амбулаторная оценка North Star (NSAA)?

Суммарный балл от 0 до 34, где более высокий балл соответствует более высокому уровню функционирования. Включает два теста на время: подъём с пола на время (RFF) и тест ходьбы/бега на 10 метров на время (10MWR). Тест валидирован и регулярно используется в клинических испытаниях и клинике. Читать далее: НССА

Согласно информации, опубликованной на официальном сайте Elevidys, у детей, получавших генную терапию, наблюдалось увеличение результатов 34-балльного теста NSAA на 2,6 балла, а у детей, не получавших генную терапию, — на 1,9 балла. Это означает, что у детей, не получавших генную терапию Elevidys, также наблюдалось улучшение. >>> Elevidys

Согласно отчету EMA, этот рост составил всего 0,65 пункта. >>> DMDWarrior

Какой уровень улучшения наблюдался у детей, которым вводили Elevidys?

• Пациенты, принимавшие ЭЛЕВИДИС, смогли подняться с пола на 0,64 секунды быстрее, чем пациенты, принимавшие плацебо (без ЭЛЕВИДИСА), через 1 год (в среднем) >>> Результаты эффективности SRP-9001 (Elevidys)

• Пациенты, принимавшие ЭЛЕВИДИС, смогли пройти/пробежать 10 метров на 0,42 секунды быстрее, чем пациенты, принимавшие плацебо (без ЭЛЕВИДИСА), через 1 год (в среднем) >>> Результаты амбулаторного обследования

Что мы знаем об увеличении уровня микродистрофина

• Согласно резюме по одобрению, FDA показал, что ELEVIDYS увеличивает экспрессию белка микродистрофина в скелетных мышцах пациентов, получавших лечение. >>> investorrelations.sarepta.com
• В обзорной статье (препринте) говорится: “Через 48 недель у пациентов, получавших лечение, средняя экспрессия микродистрофина составила ~28 % по данным вестерн-блоттинга”. >>> preprints.org
• В объявлении об исследовании EMBARK говорится: ‘У пациентов, проходивших лечение в рамках части 1, биопсии, взятые через 64 недели после введения препарата, показали постоянную и устойчивую экспрессию микродистрофина ELEVIDYS по сравнению с биопсией, полученной через 12 недель, что подтверждается вестерн-блоттингом, и служат биологическим подтверждением наблюдаемых функциональных результатов’. Однако в объявлении не раскрываются данные о количестве выработанного микродистрофина и о том, насколько хорошо он сохранял свой уровень с течением времени. >>> sarepta.gcs-web.com

Таким образом, один из доступных показателей составляет приблизительно 28% относительно нормы (по данным вестерн-блота) примерно через 48 недель в группе, получавшей лечение (в этом небольшом исследовании). Однако:

• Не всегда ясно, что означает “100%” (нормальный здоровый уровень дистрофина) в этом измерении.
• Функциональное улучшение (двигательные конечные точки) в более крупном исследовании не достигло первичной конечной точки. >>> Медскейп

Таким образом, хотя уровень микродистрофина действительно повышается, точная величина варьируется, долгосрочная эффективность все еще изучается, а перенос на клиническую пользу остается неопределенным.

Что мы пока точно не знаем о снижении уровня КК

В изученных нами публичных нормативных документах и публикациях нет чётко опубликованных и надёжных данных о степени снижения уровня КФК (креатинкиназы) после применения препарата ЭЛЕВИДИС у детей с МДД. Ключевые моменты:

• В заявлении об одобрении расширения FDA упоминается, что среди всех рассмотренных доказательств, помимо прочих конечных точек, было “улучшение… уровней креатинкиназы”. >>> Управление по контролю за продуктами и лекарствами США
• Однако в рецензируемой литературе (по крайней мере, в доступных источниках) мы не нашли опубликованных цифр, таких как “УК снизилась на X% в среднем за Y недель/месяцев”.
• Многие результаты остаются разведочными или вторичными конечными точками; первичная функциональная конечная точка (NSAA) в исследовании EMBARK не достигла статистической значимости (разница ~0,65 балла) на 52 неделе. >>> Медскейп

Таким образом, хотя есть указания на то, что уровни КК могут снижаться, степень снижения (например, процентное снижение, абсолютные единицы) не охарактеризована публично в нескольких крупных исследованиях (или, по крайней мере, еще не опубликована в легкодоступной форме).

Почему пробелы в данных имеют значение

• КК — широко используемый биомаркер при миодистрофии Дюшенна (МДД) для отслеживания повреждения мышц/утечки жидкости. Значительное снижение уровня КК может указывать на уменьшение степени текущего повреждения мышц.
• Экспрессия дистрофина (или микродистрофина) является механистическим маркером: она показывает, что терапия выполняет то, для чего она предназначена.
• Но даже если уровень микродистрофина увеличивается, а уровень КК уменьшается, ключевой вопрос остается: приводит ли это к значимой функциональной/двигательной пользе, более длительной способности передвигаться, лучшему качеству жизни?
• Тот факт, что крупное исследование фазы 3 не достигло своей основной двигательной конечной точки, вызывает опасения: увеличение экспрессии белка не гарантирует автоматически значительный функциональный прирост. >>> Медскейп
• Регулирующие органы, такие как Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), были настроены более скептически: Комитет по лекарственным средствам (CHMP) EMA рекомендовал не выдавать регистрационное удостоверение на Elevidys в июле 2025 года, ссылаясь на недостаточную функциональную пользу, несмотря на выработку микродистрофина. >>> DMDWarrior

Что это означает для детей/семей и врачей

• Если вы являетесь членом семьи или врачом, рассматривающим препарат ЭЛЕВИДИС, то вполне логично, что экспрессия микродистрофина действительно увеличивается (например, ~28% в одном исследовании), но ее перевод в явное, значимое функциональное преимущество при длительном применении в реальных условиях все еще требует проверки.
• Поскольку показатели снижения уровня КК четко не определены и не публикуются последовательно, не следует предполагать, что уровень КК снизится на определенный процент; мониторинг уровня КК остается частью исследований/клинического наблюдения, но ожидания следует умерить.
• По-прежнему крайне важно участвовать в контрольных/подтверждающих исследованиях (таких как EMBARK) или участвовать в них, а также контролировать как мышечные биомаркеры (экспрессия дистрофина, КК), так и функциональные конечные точки (ходьба, хронометрированные тесты, респираторный/сердечный статус).
• Поскольку генная терапия является одноразовой и очень дорогостоящей (в обсуждениях сообщалось о первоначальных ценах в диапазоне нескольких миллионов долларов) и имеет известные риски для безопасности (например, повреждение печени), при принятии решения необходимо взвесить известное и неизвестное.

Новое исследование лизосомальных повреждений при миодистрофии Дюшенна

Несмотря на то, что генная терапия (деландистроген моксепарвовек) получила одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (FDA) для амбулаторных пациентов, функциональные улучшения у пациентов не оправдали ожиданий, достигнутых на доклинических этапах. Этот ограниченный клинический эффект может быть обусловлен несколькими факторами, включая отсутствие некоторых функциональных доменов, обнаруженных в полноразмерном дистрофине. Следовательно, перенос генов может не обратить вспять все патологические механизмы в мышцах. Выявление конкретных патологических механизмов, которые остаются некорректированными генной терапией, и изучение комбинаторных подходов с дополнительными методами лечения, направленными на эти механизмы, имеют решающее значение. >>> Читать далее: Лизосомальное повреждение является терапевтической целью при мышечной дистрофии Дюшенна

Отчет о реальном опыте применения генной терапии Elevidys из Катара

В этом исследовании, проведенном в Катаре, уровни различных биомаркеров (АСТ, АЛТ, КК, тропонин I и ГГТ) контролировались в течение 30-недельного наблюдения у восьми пациентов, получавших генную терапию по поводу мышечной дистрофии Дюшенна (МДД). Источник: Nature.com

Мы поделимся с вами некоторыми основными моментами исследования:

Уровни АЛТ и АСТ

Уровни АЛТ и АСТ снизились в первую неделю, затем последовали небольшие колебания и небольшой рост примерно на 2–3 неделе, после чего, начиная с 4-й недели, наблюдалась тенденция к стабилизации. С 14-й недели у более молодых пациентов наблюдался постепенный рост, достигающий пика ближе к 26-й неделе, после чего возвращался к исходным значениям после инфузии, достигнутым примерно на второй неделе.

Уровни креатинкиназы (КК)

В ходе последующего наблюдения наиболее значимый первоначальный ответ был продемонстрирован CK, резко снизив уровень 44,1% в первую неделю. Уровень продолжал снижаться, достигнув минимума примерно к 4-й неделе. Однако к 7-й неделе уровень КК значительно увеличился на 84,2%. Такая картина предполагает сильный первоначальный ответ на терапию, потенциально отражающий восстановление мышц или уменьшение мышечного повреждения, за которым следует колебательная фаза, поскольку организм адаптируется.

Оценка NSAA

Все родители отметили положительные функциональные изменения в течение двух месяцев после генной терапии, хотя четверо из пяти выразили обеспокоенность по поводу набора веса после лечения. Один пациент остался не в состоянии передвигаться и не смог засекать время выполнения 10-минутной тренировки или подняться на этаж, в то время как у одного из остальных наблюдалось прогрессирующее улучшение скорости 10-минутной тренировки в течение двух месяцев, у двух наблюдалось снижение, а у одного пациента она осталась неизменной. Эти результаты, в совокупности с наблюдениями родителей, позволяют предположить, что набор веса, вызванный стероидами, может влиять на функциональные возможности пациента после генной терапии.

Для дальнейшего подтверждения безопасности и эффективности препарата Деландистроген моксепарвовек при лечении пациентов с МДД необходимы дополнительные данные реальных исследований.

Узнать больше: Одной лишь NSAA недостаточно: почему уровни креатинкиназы (CK), АСТ, АЛТ и дистрофина должны быть общедоступными.

Заключение

• Да, лечение препаратом ЭЛЕВИДИС приводит к повышению экспрессии микродистрофина в мышцах (в одном исследовании показатели составляли ~28%).
• Степень снижения уровня КК пока еще не получила широкой огласки и не была подробно описана в рецензируемых крупномасштабных исследованиях, поэтому она остается “вопросом любопытства”.
• Долгосрочные функциональные преимущества еще предстоит проверить, а это значит, что улучшения биомаркеров (повышение уровня дистрофина, возможное снижение КК) обнадёживают, но пока не являются окончательной гарантией улучшения двигательных результатов.
• По мере появления дополнительных данных из подтверждающих исследований и реальных регистров мы ожидаем увидеть более детальные цифры по снижению КК, длительно сохраняющемуся уровню дистрофина/микродистрофина и корреляции с двигательной функцией — и это поможет семьям и врачам принимать более обоснованные решения.

Узнать больше: Часто задаваемые вопросы о Elevidys

- Подписывайтесь на нас -