Taux de créatine kinase (CK), de dystrophine et score NSAA dans la thérapie génique Elevidys

Il reste curieux de savoir dans quelle mesure les niveaux de créatine kinase (CK) diminuent, le score NSAA et les niveaux normaux de dystrophine augmentent chez les enfants atteints de DMD qui reçoivent ELEVIDYS (delandistrogene moxeparvovec-rokl), l'une des thérapies les plus coûteuses au monde développée par Sarepta Therapeutics pour la dystrophie musculaire de Duchenne.

ELEVIDYS (delandistrogene moxeparvovec-rokl), développé par Sarepta Therapeutics, est une thérapie génique AAV (virus adéno-associé) administrée en une seule fois, approuvée en juin 2023 aux États-Unis pour les patients pédiatriques atteints de DMD en ambulatoire âgés de 4 à 5 ans, et dont l'utilisation a été étendue ultérieurement. investorrelations.sarepta.com

Il est conçu pour introduire dans les cellules musculaires un gène codant pour une protéine micro-dystrophine (environ 138 kDa contre environ 427 kDa pour la dystrophine normale). PubMed

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Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), l'absence ou le déficit sévère en dystrophine entraîne des lésions des cellules musculaires ; des marqueurs tels que la créatine kinase (CK) augmentent à mesure que les fibres musculaires se détériorent. Par conséquent, deux biomarqueurs de substitution envisagés dans la dystrophie musculaire de Duchenne sont :

• Taux de CK, en tant que marqueur de lésions musculaires/fuite dans le sang > Qu'est-ce que la créatine kinase ?
• Niveaux d'expression de la dystrophine (ou dans ce cas de la micro-dystrophine) dans le tissu musculaire

Les questions essentielles concernant la créatine kinase (CK), le niveau de dystrophine et le score NSAA dans la thérapie génique Elevidys :

• Après un traitement par ELEVIDYS chez les enfants atteints de DMD, de combien les niveaux de CK diminuent-ils, et de combien la dystrophine/micro-dystrophine augmente-t-elle ?

• Quelle proportion de dystrophine humaine normale est représentée par le taux de microdystrophine atteint après traitement ?

Quelle quantité de micro-dystrophine est produite par Elevidys ?

D'après les informations publiées sur le site officiel de l'étude Elevidys, lors de tous les essais cliniques, les participants ont produit en moyenne entre 341 et 511 µg/L de micro-dystrophine ELEVIDYS après 3 mois de traitement. Cependant, le site ne précise pas à quelle quantité de dystrophine normale cette quantité correspond.

Observez l'augmentation de la dystrophine dans la thérapie par saut d'exon Vyondys 53.

De combien le score NSAA a-t-il augmenté chez les enfants recevant du Elevidys ?

Qu’est-ce que l’évaluation ambulatoire North Star (NSAA) ?

Score total de 0 à 34, un score plus élevé indiquant un meilleur niveau de fonctionnement. Il comprend deux tests chronométrés : le test de lever de chaise (RFF) et le test de marche/course de 10 mètres (10MWR). Validé et régulièrement utilisé dans les essais cliniques et en pratique clinique. En savoir plus: NSAA

Selon les informations publiées sur le site officiel de Elevidys, on a constaté une augmentation de 2,6 points au test NSAA de 34 points chez les enfants ayant reçu une thérapie génique et une augmentation de 1,9 point chez les enfants n'ayant pas reçu de thérapie génique. Cela signifie que les enfants qui n'ont pas reçu la thérapie génique Elevidys ont également constaté une amélioration. >>> Elevidys

Selon le rapport EMA, cette augmentation n'était que de 0,65 point. >>> DMDWarrior

Quel niveau d'amélioration a été observé chez les enfants ayant reçu du Elevidys ?

• Après un an (en moyenne), les personnes ayant reçu ELEVIDYS ont pu se relever du sol 0,64 seconde plus rapidement que celles ayant reçu un placebo (sans ELEVIDYS). Résultats d'efficacité du SRP-9001 (Elevidys)

• Après un an (en moyenne), les participants ayant reçu ELEVIDYS ont pu marcher/courir 10 mètres 0,42 seconde plus vite que ceux ayant reçu un placebo (sans ELEVIDYS). Résultats en ambulatoire

Ce que nous savons sur l'augmentation de la microdystrophine

• Selon le résumé de l'approbation, l'étude FDA a démontré qu'ELEVIDYS augmentait l'expression de la protéine micro-dystrophine dans les muscles squelettiques des patients traités. investorrelations.sarepta.com
• Un article de synthèse (prépublication) indique : “ Après 48 semaines, les patients traités ont présenté une expression moyenne de micro-dystrophine d’environ 28 % sur western blot. ” preprints.org
• Un communiqué concernant l'étude EMBARK indique : ‘ Chez les patients traités dans la partie 1, les biopsies réalisées 64 semaines après l'administration du traitement ont montré une expression constante et soutenue de la micro-dystrophine ELEVIDYS par rapport aux biopsies de la semaine 12, mesurée par Western blot, et apportent un soutien biologique aux résultats fonctionnels observés. ’ Cependant, le communiqué ne précise pas la quantité de micro-dystrophine produite ni la stabilité de son niveau au fil du temps. sarepta.gcs-web.com

Ainsi, une donnée disponible indique une expression d'environ 28% par rapport à la normale (par western blot) à environ 48 semaines dans le groupe traité (dans cette petite étude). Cependant :

• Il n’est pas toujours clair ce que signifie “ 100% ” (niveaux normaux et sains de dystrophine) dans cette mesure.
• L'amélioration fonctionnelle (critères d'évaluation moteurs) observée dans l'essai de plus grande envergure n'a pas atteint le critère d'évaluation principal. Medscape

Ainsi, bien que les niveaux de micro-dystrophine augmentent, l'ampleur exacte varie, la durabilité à long terme est encore à l'étude et la traduction en bénéfice clinique reste incertaine.

Ce que nous ne savons pas encore clairement concernant la diminution de la CK

Dans les documents réglementaires et publications publics que nous avons examinés, il n'existe aucune valeur probante et clairement établie concernant la diminution du taux de CK (créatine kinase) après administration d'ELEVIDYS chez les enfants atteints de DMD. Points clés :

• La déclaration d’approbation de l’extension FDA mentionne que parmi l’ensemble des preuves prises en compte figurait “ l’amélioration des niveaux de créatine kinase ”, entre autres critères d’évaluation. L'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA)
• Cependant, nous n’avons pas trouvé de figure publiée telle que “ CK a diminué en moyenne de X% à Y semaines/mois ” dans la littérature évaluée par les pairs (du moins dans les sources accessibles).
• Bon nombre de ces résultats restent exploratoires ou concernent des critères d'évaluation secondaires ; le critère d'évaluation fonctionnel principal (NSAA) dans l'étude EMBARK n'a pas atteint le seuil de signification statistique (différence d'environ 0,65 point) à 52 semaines. Medscape

Ainsi, bien qu'il existe des indications selon lesquelles les niveaux de CK pourraient diminuer, le degré de diminution (par exemple, réduction en pourcentage, unités absolues) n'est pas bien caractérisé publiquement dans de multiples études de grande envergure (ou du moins pas encore publié sous une forme facilement accessible).

Pourquoi le manque de données est important

• La créatine kinase (CK) est un biomarqueur couramment utilisé dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) pour suivre les lésions/fuites musculaires. Une baisse significative de la CK pourrait indiquer une réduction des lésions musculaires en cours.
• L'expression de la dystrophine (ou de la micro-dystrophine) est un marqueur mécanistique : elle montre que la thérapie fait ce pour quoi elle est conçue.
• Mais même si la microdystrophine augmente et que la CK diminue, la question essentielle demeure : Cela se traduit-il par un bénéfice fonctionnel/moteur significatif, une plus grande capacité de marche, une meilleure qualité de vie ?
• Le fait que l'essai de phase 3 à grande échelle n'ait pas atteint son critère d'évaluation principal moteur incite à la prudence : l'augmentation de l'expression protéique ne garantit pas automatiquement des gains fonctionnels importants. Medscape
• Les agences réglementaires telles que l'Agence européenne des médicaments (EMA) se sont montrées plus sceptiques : le CHMP (Centre international de pharmacovigilance) a recommandé de ne pas accorder d'autorisation de mise sur le marché au Elevidys en juillet 2025, invoquant un bénéfice fonctionnel insuffisant malgré la production de microdystrophine. DMDWarrior

Quelles sont les conséquences pour les enfants, les familles et les cliniciens ?

• Si vous êtes une famille ou un clinicien qui envisage ELEVIDYS, il est réaliste de savoir que l'expression de la micro-dystrophine augmente (par exemple, ~28% dans une étude), mais la traduction en un bénéfice fonctionnel clair et significatif dans une utilisation réelle à long terme est encore en cours de vérification.
• Étant donné que les chiffres de réduction de la CK ne sont pas clairement définis ni publiés de manière systématique, il ne faut pas supposer que la CK diminuera d'un pourcentage précis ; le suivi de la CK reste une composante de la recherche et du suivi clinique, mais les attentes doivent être modérées.
• Il demeure essentiel de s’inscrire ou de suivre les essais de suivi/confirmation (tels que EMBARK) et de surveiller à la fois les biomarqueurs musculaires (expression de la dystrophine, CK) et les critères d’évaluation fonctionnels (déambulation, tests chronométrés, état respiratoire/cardiaque).
• Étant donné que la thérapie génique est une procédure unique et très coûteuse (les prix initiaux ont été estimés à plusieurs millions de dollars lors des discussions) et qu'elle comporte des risques connus pour la sécurité (par exemple, des lésions hépatiques), la décision doit prendre en compte les éléments connus et inconnus.

Nouvelles recherches sur les lésions lysosomales dans la dystrophie musculaire de Duchenne

Bien que la thérapie génique (délandistrogène moxéparvovec) ait obtenu l'approbation de la FDA (FDA) pour les patients ambulatoires, les améliorations fonctionnelles observées sont restées inférieures aux attentes précliniques. Ce bénéfice clinique limité pourrait être attribué à plusieurs facteurs, notamment l'absence de certains domaines fonctionnels présents dans la dystrophine complète. Par conséquent, le transfert de gènes pourrait ne pas permettre de corriger tous les mécanismes pathologiques musculaires. Il est donc crucial d'identifier les mécanismes pathologiques spécifiques non corrigés par la thérapie génique et d'explorer des approches combinatoires avec des traitements complémentaires ciblant ces mécanismes. >>> Lire la suite : Les lésions lysosomales constituent une cible thérapeutique dans la dystrophie musculaire de Duchenne.

Rapport sur l'expérience concrète de la thérapie génique Elevidys au Qatar

Dans cette étude menée au Qatar, les niveaux de divers biomarqueurs (AST, ALT, CK, Troponine I et GGT) ont été surveillés pendant un suivi de 30 semaines chez huit patients recevant une thérapie génique pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Source: Nature.com

Nous partageons avec vous quelques points saillants de l'étude :

Niveaux d'ALT et d'AST

Les taux d'ALT et d'AST ont diminué au cours de la première semaine, puis ont présenté de légères fluctuations et une légère augmentation autour des semaines 2 à 3, avant de se stabiliser à partir de la semaine 4. À partir de la semaine 14, chez les patients les plus jeunes, on a observé une augmentation progressive, avec un pic vers la semaine 26, avant un retour aux niveaux initiaux post-perfusion atteints autour de la deuxième semaine.

Taux de créatine kinase (CK)

Lors des suivis, la CK a présenté la réponse initiale la plus significative, avec une diminution marquée de 44,1% dès la première semaine. Les taux ont continué à baisser, atteignant leur niveau le plus bas autour de la 4e semaine. Cependant, les niveaux de CK ont augmenté de manière significative de 84,2% à la semaine 7. Ce schéma suggère une forte réponse initiale au traitement, reflétant potentiellement une réparation musculaire ou une réduction des lésions musculaires, suivie d'une phase fluctuante pendant laquelle le corps s'adapte.

Score NSAA

Tous les parents ont rapporté des améliorations fonctionnelles dans les deux mois suivant la thérapie génique, bien que quatre sur cinq aient exprimé des inquiétudes quant à la prise de poids consécutive au traitement. Un patient est resté non ambulatoire et n'a pu être chronométré pour le test de marche de 10 minutes ni effectuer de relevé de pied. Parmi les autres, un patient a présenté une amélioration progressive de sa vitesse au test de marche de 10 minutes sur deux mois, deux ont montré une régression et un est resté stable. Ces résultats, associés aux observations des parents, suggèrent que la prise de poids induite par les stéroïdes pourrait affecter la fonction du patient après la thérapie génique.

Des données réelles plus importantes sont nécessaires pour confirmer davantage l'innocuité et l'efficacité du delandistrogene moxeparvovec dans le traitement des patients atteints de DMD.

Apprendre encore plus: L’AINS seule ne suffit pas : pourquoi les taux de créatine kinase (CK), d’AST, d’ALT et de dystrophine devraient être rendus publics

Conclusion

• Oui, le traitement par ELEVIDYS entraîne une augmentation de l'expression de la micro-dystrophine dans le muscle (avec des chiffres tels que ~28% dans une étude).
• Le degré de réduction de la CK n'est pas encore bien connu ni caractérisé de manière rigoureuse dans des études à grande échelle évaluées par des pairs ; il reste donc un sujet de curiosité.
• Le bénéfice fonctionnel à long terme reste à vérifier, ce qui signifie que les améliorations des biomarqueurs (augmentation de la dystrophine, possible diminution de la CK) sont encourageantes mais ne constituent pas encore des garanties définitives d'amélioration des résultats moteurs.
• À mesure que des données supplémentaires issues d'essais de confirmation et de registres en situation réelle émergeront, nous nous attendons à voir des chiffres plus précis concernant la réduction de la CK, la dystrophine/micro-dystrophine durablement maintenue et la corrélation avec la fonction motrice, ce qui aidera les familles et les cliniciens à prendre des décisions plus éclairées.

Apprendre encore plus: Questions fréquemment posées sur Elevidys

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