Sigue siendo motivo de curiosidad cuánto disminuyen los niveles de creatina quinasa (CK), cuánto aumentan la puntuación NSAA y cuánto aumentan los niveles normales de distrofina en niños con DMD que reciben ELEVIDYS (delandistrogene moxeparvovec-rokl), una de las terapias más caras del mundo desarrollada por Sarepta Therapeutics para la distrofia muscular de Duchenne.
ELEVIDYS (delandistrogene moxeparvovec-rokl), desarrollado por Sarepta Therapeutics, es una terapia génica con AAV (virus adenoasociado) de administración única, aprobada en junio de 2023 en EE. UU. para pacientes pediátricos ambulatorios con DMD de 4 a 5 años, y posteriormente ampliada. >>> relacionesconinversores.sarepta.com
Está diseñado para introducir en las células musculares un gen que codifica una proteína microdistrofina (de aproximadamente 138 kDa frente a la distrofina normal de ~427 kDa). PubMed
En la distrofia muscular de Duchenne (DMD), la ausencia o deficiencia grave de distrofina provoca daño en las células musculares; marcadores como la creatina quinasa (CK) aumentan a medida que las fibras musculares se deterioran. Por lo tanto, dos biomarcadores sustitutos considerados en la DMD son:
- Niveles de CK, como marcador de daño muscular/fuga a la sangre > ¿Qué es la creatina quinasa?
- Niveles de expresión de distrofina (o en este caso microdistrofina) en el tejido muscular
Las preguntas clave sobre la creatina quinasa (CK), el nivel de distrofina y la puntuación NSAA en la terapia génica Elevidys:
- Tras la terapia con ELEVIDYS en niños con DMD, ¿en qué medida disminuyen los niveles de CK y en qué medida aumentan los de distrofina/microdistrofina?
- ¿Qué proporción de la distrofina humana normal está representada por el nivel de microdistrofina alcanzado después del tratamiento?
Tabla de contenido
¿Cuánta microdistrofina produce Elevidys?
Según la información publicada en el sitio web oficial de Elevidys, en todos los ensayos clínicos, los participantes produjeron un promedio de 34% a 51% de microdistrofina ELEVIDYS tras 3 meses de tratamiento. Sin embargo, no se especifica a qué cantidad de distrofina normal equivale esta cantidad.
Comprueba el aumento de distrofina en la terapia de omisión del exón 53 de Vyondys.
¿Cuánto aumentó la puntuación NSAA en los niños que recibieron Elevidys?
¿Qué es la Evaluación Ambulatoria North Star (NSAA)?
Puntuación total de 0 a 34, donde una puntuación más alta indica un mayor nivel de funcionalidad. Incluye dos pruebas cronometradas: levantarse del suelo (RFF) y caminar/correr 10 metros (10MWR). Validada y utilizada habitualmente en ensayos clínicos y en la práctica clínica. Leer más: NSAA
Según la información publicada en el sitio web oficial de Elevidys, hubo un aumento de 2,6 puntos en la prueba NSAA de 34 puntos en los niños que recibieron terapia génica y un aumento de 1,9 puntos en los niños que no recibieron terapia génica. Esto significa que los niños que no recibieron terapia génica Elevidys también experimentaron mejoría. >>> Elevidys
Según el informe EMA, este aumento fue de tan solo 0,65 puntos. >>> Guerrero DMD
¿Qué nivel de mejoría se observó en los niños a los que se les administró Elevidys?
- Quienes recibieron ELEVIDYS pudieron levantarse del suelo 0,64 segundos más rápido que quienes recibieron placebo (sin ELEVIDYS) después de 1 año (en promedio) >>> Resultados de eficacia para SRP-9001 (Elevidys)
- Quienes recibieron ELEVIDYS pudieron caminar/correr 10 metros 0,42 segundos más rápido que quienes recibieron placebo (sin ELEVIDYS) después de 1 año (en promedio) >>> Resultados en ambulatorio
Lo que sí sabemos sobre el aumento de la microdistrofina
- Según el resumen de aprobación, el estudio FDA halló que ELEVIDYS aumentó la expresión de la proteína microdistrofina en el músculo esquelético de los pacientes tratados. >>> relacionesconinversores.sarepta.com
- Un artículo de revisión (preimpresión) afirma: “Tras 48 semanas, los pacientes tratados mostraron una expresión media de microdistrofina de ~28 % en Western blot.” >>> preprints.org
- Un anuncio sobre el estudio EMBARK afirma: ‘En los pacientes tratados en la Parte 1, las biopsias tomadas 64 semanas después de la administración mostraron una expresión constante y sostenida de microdistrofina de ELEVIDYS en comparación con las biopsias de la semana 12, según lo medido por Western blot, y respaldan biológicamente los resultados funcionales observados’. Sin embargo, el anuncio no reveló cifras sobre la cantidad de microdistrofina producida ni sobre su mantenimiento a lo largo del tiempo. >>> sarepta.gcs-web.com
Así, una cifra disponible es aproximadamente 281 expresiones de TP146T en relación con lo normal (en Western blot) a las ~48 semanas en el grupo tratado (en ese pequeño estudio). Sin embargo:
- No siempre está claro qué significa “100%” (niveles normales y saludables de distrofina) en esa medición.
- La mejora funcional (variables motoras) en el ensayo más amplio no alcanzó el criterio de valoración principal. Medscape
Así pues, si bien los niveles de microdistrofina aumentan, la magnitud exacta varía, la durabilidad a largo plazo aún se encuentra en estudio y la traslación a un beneficio clínico sigue siendo incierta.
Lo que aún no sabemos con claridad sobre la disminución de la CK
En los documentos y publicaciones regulatorias públicas que revisamos, no existe un valor sólido y claramente publicado sobre la magnitud de la disminución de los niveles de CK (creatina quinasa) tras el tratamiento con ELEVIDYS en niños con DMD. Puntos clave:
- La declaración de aprobación de la expansión del estudio FDA menciona que, entre la totalidad de la evidencia considerada, se encontraba la "mejora en los niveles de creatina quinasa", entre otros criterios de valoración. >>> Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos
- Sin embargo, no encontramos una cifra publicada como “CK disminuyó en promedio por X% a las Y semanas/meses” en la literatura revisada por pares (al menos en las fuentes accesibles).
- Muchos de los resultados siguen siendo exploratorios o criterios de valoración secundarios; el criterio de valoración funcional primario (NSAA) en EMBARK no alcanzó significación estadística (diferencia de ~0,65 puntos) a las 52 semanas. >>> Medscape
Así pues, aunque existen indicios de que los niveles de CK pueden disminuir, el grado de disminución (por ejemplo, porcentaje de reducción, unidades absolutas) no está bien caracterizado públicamente en múltiples estudios de gran envergadura (o al menos no se ha publicado todavía en un formato fácilmente accesible).
Por qué importa la brecha de datos
- La CK es un biomarcador ampliamente utilizado en la DMD para monitorizar el daño/pérdida muscular. Un descenso sustancial de la CK podría indicar una reducción de la lesión muscular en curso.
- La expresión de distrofina (o microdistrofina) es un marcador mecanístico: demuestra que la terapia está haciendo lo que se supone que debe hacer.
- Pero incluso si la microdistrofina aumenta y la CK disminuye, la pregunta clave sigue siendo: ¿Eso se traduce en un beneficio funcional/motor significativo, una mayor capacidad para caminar, una mejor calidad de vida?
- El hecho de que el ensayo de fase 3 a gran escala no alcanzara su objetivo primario de evaluación motora genera cautela: el aumento en la expresión de proteínas no garantiza automáticamente grandes mejoras funcionales. Medscape
- Las agencias reguladoras, como la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) (EMA), se han mostrado más escépticas: el CHMP (Comité de Medicamentos de Uso Humano) del EMA recomendó no conceder la autorización de comercialización para el Elevidys en julio de 2025, alegando un beneficio funcional insuficiente a pesar de la producción de microdistrofina. Guerrero DMD
Qué significa esto para los niños, las familias y los profesionales clínicos.
- Si usted es un familiar o un médico que está considerando ELEVIDYS, es realista saber que la expresión de microdistrofina sí aumenta (por ejemplo, ~28% en un estudio), pero la traducción en un beneficio funcional claro y significativo en el uso a largo plazo en el mundo real todavía está en proceso de verificación.
- Dado que las cifras de reducción de CK no están claramente definidas ni se publican de forma consistente, no se debe asumir que la CK disminuirá en un porcentaje determinado; el seguimiento de la CK sigue siendo parte de la investigación y el seguimiento clínico, pero las expectativas deben ser moderadas.
- Sigue siendo de vital importancia inscribirse o seguir los ensayos de seguimiento/confirmación (como EMBARK) y controlar tanto los biomarcadores musculares (expresión de distrofina, CK) como los criterios de valoración funcionales (deambulación, pruebas cronometradas, estado respiratorio/cardíaco).
- Debido a que la terapia génica es un procedimiento único y muy costoso (en las conversaciones se ha informado de precios iniciales de varios millones de dólares) y tiene riesgos de seguridad conocidos (por ejemplo, daño hepático), la decisión debe sopesar lo conocido y lo desconocido.
Nuevas investigaciones sobre el daño lisosomal en la distrofia muscular de Duchenne
Aunque la terapia génica (delandistrogene moxeparvovec) obtuvo la aprobación de la FDA (FDA) para pacientes ambulatorios, las mejoras funcionales observadas no han alcanzado las expectativas preclínicas. Este beneficio clínico limitado podría atribuirse a diversos factores, como la ausencia de ciertos dominios funcionales presentes en la distrofina completa. Por lo tanto, la transferencia génica podría no ser capaz de revertir todos los mecanismos patológicos en el músculo. Resulta crucial identificar los mecanismos patológicos específicos que permanecen sin corregir mediante la terapia génica y explorar enfoques combinatorios con tratamientos complementarios dirigidos a estos mecanismos. >>> Leer más: El daño lisosomal es una diana terapéutica en la distrofia muscular de Duchenne.
Informe sobre la experiencia real con la terapia génica Elevidys en Qatar
En este estudio realizado en Qatar, se monitorearon los niveles de varios biomarcadores (AST, ALT, CK, troponina I y GGT) durante un seguimiento de 30 semanas en ocho pacientes que recibieron terapia génica para la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Fuente: Naturaleza.com
Compartimos con vosotros algunos de los aspectos más destacados del estudio:
Niveles de ALT y AST
Los niveles de ALT y AST mostraron una disminución durante la primera semana, seguida de ligeras fluctuaciones y un ligero aumento alrededor de las semanas 2 y 3, tras lo cual se observó una tendencia a la estabilización a partir de la semana 4. A partir de la semana 14, los pacientes más jóvenes mostraron un aumento gradual, alcanzando un máximo cerca de la semana 26, antes de volver a los niveles iniciales posinfusión alcanzados alrededor de la segunda semana.
Niveles de creatina quinasa (CK)
Durante los seguimientos, la CK mostró la respuesta inicial más significativa, con una marcada disminución de 44.1% en la primera semana. Los niveles continuaron disminuyendo, alcanzando su nivel más bajo alrededor de la semana 4. Sin embargo, los niveles de CK aumentaron significativamente en 84,2% en la semana 7. Este patrón sugiere una fuerte respuesta inicial a la terapia, que potencialmente refleja una reparación muscular o una reducción del daño muscular, seguida de una fase fluctuante a medida que el cuerpo se adapta.
Puntuación NSAA
Todos los padres reportaron cambios funcionales positivos dentro de los dos meses posteriores a la terapia génica, aunque cuatro de cada cinco expresaron preocupación por el aumento de peso después del tratamiento. Un paciente permaneció inmóvil y no se le pudo cronometrar la prueba de 10 minutos ni levantarse del suelo, mientras que, entre los demás, uno mostró una mejora progresiva en la velocidad de la prueba a lo largo de dos meses, dos mostraron una disminución y uno se mantuvo sin cambios. Estos resultados, junto con las observaciones de los padres, sugieren que el aumento de peso inducido por esteroides podría estar afectando la función del paciente después de la terapia génica.
Se necesitan más datos del mundo real para confirmar aún más la seguridad y eficacia de Delandistrógeno moxeparvovec para el tratamiento de pacientes con DMD.
Más información: La NSAA por sí sola no es suficiente: por qué los niveles de creatina quinasa (CK), AST, ALT y distrofina deberían hacerse públicos
Conclusión
- Sí, el tratamiento con ELEVIDYS produce un aumento en la expresión de microdistrofina en el músculo (con cifras como ~28% en un estudio).
- El grado de reducción de CK aún no está bien difundido ni caracterizado de manera sólida en estudios a gran escala revisados por pares, por lo que sigue siendo una “cuestión de curiosidad”.
- El beneficio funcional a largo plazo aún está en proceso de verificación, lo que significa que las mejoras en los biomarcadores (aumento de la distrofina, posible disminución de la CK) son alentadoras, pero aún no constituyen garantías definitivas de mejores resultados motores.
- A medida que surjan datos adicionales de ensayos confirmatorios y registros del mundo real, esperamos ver cifras más detalladas sobre la reducción de CK, la distrofina/microdistrofina sostenida de forma duradera y la correlación con la función motora, lo que ayudará a las familias y a los médicos a tomar decisiones más informadas.
Más información: Preguntas frecuentes sobre Elevidys
