接受 ELEVIDYS（delandistrogene moxeparvovec-rokl）治疗的 DMD 儿童肌酸激酶 (CK) 水平下降多少、NSAA 评分和正常肌营养不良蛋白水平上升多少，仍然是一个令人好奇的问题。ELEVIDYS 是由 Sarepta Therapeutics 开发的用于治疗杜氏肌营养不良症的世界上最昂贵的疗法之一。.
ELEVIDYS（delandistrogene moxeparvovec-rokl）由Sarepta Therapeutics公司研发，是一种一次性AAV（腺相关病毒）基因疗法，于2023年6月在美国获批用于治疗4-5岁可独立行走的儿童DMD患者，之后适应症范围扩大。 investorrelations.sarepta.com
它的设计目的是将编码微型肌营养不良蛋白（约138 kDa，而正常的肌营养不良蛋白约为427 kDa）的基因导入肌肉细胞。 PubMed
在杜氏肌营养不良症 (DMD) 中，肌营养不良蛋白的缺失或严重缺乏会导致肌肉细胞损伤；随着肌纤维的退化，肌酸激酶 (CK) 等标志物水平升高。因此，杜氏肌营养不良症中考虑的两种替代生物标志物是：
- CK水平，作为肌肉损伤/渗漏入血的标志物 > 什么是肌酸激酶？
- 肌肉组织中肌营养不良蛋白（或在本例中为微型肌营养不良蛋白）的表达水平
关于 Elevidys 基因治疗中肌酸激酶 (CK)、肌营养不良蛋白水平和 NSAA 评分的核心问题：
- 接受 ELEVIDYS 治疗的 DMD 儿童患者，CK 水平下降多少？肌营养不良蛋白/微型肌营养不良蛋白上升多少？
- 治疗后达到的微型肌营养不良蛋白水平占正常人类肌营养不良蛋白的比例是多少？
目录
Elevidys 产生多少微型肌营养不良蛋白？
根据Elevidys官方网站公布的信息，在所有临床试验中，受试者在接受3个月治疗后平均产生了34%至51%的ELEVIDYS微型肌营养不良蛋白。但该网站并未具体说明这一数量相当于多少正常肌营养不良蛋白。.
看看Vyondys 53外显子跳跃疗法中肌营养不良蛋白的增加情况。.
接受 Elevidys 治疗的儿童的 NSAA 评分提高了多少？
什么是北极星动态评估（NSAA）？
总分0-34分，分数越高表示功能水平越高。该评估包括两项计时测试：定时起立测试（RFF）和10米定时步行/跑步测试（10MWR）。该评估方法已通过验证，并广泛应用于临床试验和临床实践中。. 阅读更多: NSAA
根据 Elevidys 官方网站公布的信息，接受基因治疗的儿童在 34 分制 NSAA 测试中得分提高了 2.6 分，而未接受基因治疗的儿童得分提高了 1.9 分。. 这意味着未接受 Elevidys 基因治疗的儿童也出现了病情改善。. >>> Elevidys
根据EMA报告，此次涨幅仅为0.65个百分点。 DMD战士
接受 Elevidys 治疗的儿童的病情改善程度如何？
- 接受 ELEVIDYS 治疗的患者在一年后（平均而言）从地上站起来的速度比接受安慰剂（未服用 ELEVIDYS）的患者快 0.64 秒。 SRP-9001 (Elevidys) 的疗效结果
- 接受 ELEVIDYS 治疗的患者在一年后（平均而言）步行/跑步 10 米的速度比接受安慰剂（未服用 ELEVIDYS）的患者快 0.42 秒 >>> 门诊结果
我们目前对微型肌营养不良蛋白增加的了解
- 根据批准摘要，FDA 研究发现，ELEVIDYS 可增加接受治疗患者骨骼肌中微型肌营养不良蛋白的表达。 investorrelations.sarepta.com
- 一篇综述文章（预印本）指出：“经过 48 周的治疗，患者在蛋白质印迹分析中显示出平均微型肌营养不良蛋白表达量约为 28 %。” >>> preprints.org
- 关于EMBARK研究的公告指出：‘在第一部分接受治疗的患者中，给药后64周采集的活检样本显示，与第12周的活检样本相比，ELEVIDYS微型肌营养不良蛋白的表达持续稳定，这通过蛋白质印迹法检测得出，并为观察到的功能性结果提供了生物学支持。’然而，该公告并未披露微型肌营养不良蛋白的产量及其随时间推移的维持情况。 sarepta.gcs-web.com
因此，一项可用的数据是，在治疗组（该小型研究）中，大约 48 周时，TP146T 表达量相对于正常水平（通过蛋白质印迹法检测）约为 28%。然而：
- 在该测量中，“100%”的含义（正常健康的肌营养不良蛋白水平）并不总是很清楚。.
- 在更大规模的试验中，功能改善（运动终点）并未达到主要终点。 Medscape
因此，虽然微型肌营养不良蛋白水平确实会增加，但具体幅度各不相同，长期持久性仍在研究中，转化为临床益处仍不确定。.
关于CK降低，我们目前尚不清楚的是哪些方面。
在我们查阅的公开监管文件和出版物中，没有明确公布的、可靠的数据表明，患有杜氏肌营养不良症 (DMD) 的儿童在接受 ELEVIDYS 治疗后，肌酸激酶 (CK) 水平会下降多少。要点：
- FDA 扩展批准声明中提到，在考虑的所有证据中，包括“肌酸激酶水平的改善”等终点指标。 美国食品药品监督管理局
- 然而，我们在同行评审的文献中（至少在可访问的来源中）没有找到诸如“CK 平均在 Y 周/月内下降 X%”之类的已发表数据。.
- 许多结果仍属于探索性或次要终点；EMBARK 研究的主要功能终点（NSAA）在 52 周时未达到统计学意义（差异约为 0.65 分）。 Medscape
因此，虽然有迹象表明 CK 水平可能会下降，但下降的程度（例如，百分比减少、绝对单位）在多项大型研究中尚未得到公开的充分描述（或者至少还没有以易于获取的形式发表）。.
数据缺口为何如此重要
- 肌酸激酶 (CK) 是杜氏肌营养不良症 (DMD) 中广泛使用的生物标志物，用于追踪肌肉损伤/渗漏情况。CK 水平显著下降可能提示持续性肌肉损伤有所减轻。.
- 肌营养不良蛋白（或微型肌营养不良蛋白）的表达是一种机制标志：表明该疗法正在发挥其设计的作用。.
- 但即使微型肌营养不良蛋白增加而 CK 减少，关键问题仍然存在： 这是否能转化为有意义的功能/运动方面的益处、更长的行走时间、更高的生活质量？
- 大型三期临床试验未能达到其主要运动终点，这一事实令人担忧：蛋白质表达增加并不一定能保证功能显著改善。 Medscape
- 监管机构，例如欧洲药品管理局（EMA），则持更为怀疑的态度：EMA 的人用药品委员会（CHMP）建议在 2025 年 7 月不授予 Elevidys 上市许可，理由是尽管该药物能产生微型肌营养不良蛋白，但其功能获益不足。 DMD战士
这对儿童/家庭和临床医生意味着什么
- 如果您是正在考虑使用 ELEVIDYS 的家庭或临床医生，那么您应该了解，微型肌营养不良蛋白的表达确实会增加（例如，在一项研究中，~28%），但长期实际使用中能否转化为清晰、有意义的功能性获益仍有待验证。.
- 由于 CK 降低的数值没有明确定义/没有一致公布，因此不应假设 CK 会下降特定的百分比；监测 CK 仍然是研究/临床随访的一部分，但应该降低预期。.
- 参与或进行后续/确认性试验（如 EMBARK）以及监测肌肉生物标志物（肌营养不良蛋白表达、CK）和功能终点（行走、计时测试、呼吸/心脏状态）仍然至关重要。.
- 由于基因疗法是一次性的，而且非常昂贵（据讨论报道，初始定价在数百万美元范围内），并且存在已知的安全风险（例如肝损伤），因此必须权衡已知和未知因素。.
关于杜氏肌营养不良症溶酶体损伤的新研究
尽管基因疗法（delandistrogene moxeparvovec）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准（FDA）用于门诊患者，但患者的功能改善程度并未达到临床前预期。这种有限的临床获益可能归因于多种因素，包括缺乏全长肌营养不良蛋白中存在的某些功能域。因此，基因转移可能无法逆转肌肉中的所有病理机制。识别基因疗法无法纠正的特定病理机制，并探索针对这些机制的联合疗法，至关重要。>>> 阅读更多： 溶酶体损伤是杜氏肌营养不良症的治疗靶点。
来自卡塔尔的Elevidys基因疗法实际应用经验报告
在卡塔尔进行的这项研究中，对接受杜氏肌营养不良症 (DMD) 基因治疗的 8 名患者进行了 30 周的随访，监测了各种生物标志物（AST、ALT、CK、肌钙蛋白 I 和 GGT）的水平。. 来源: Nature.com
我们与您分享这项研究的一些亮点：
ALT 和 AST 水平
ALT 和 AST 水平在第一周有所下降，随后出现轻微波动，并在第 2-3 周左右略有上升，之后从第 4 周开始趋于稳定。从第 14 周开始，年轻患者的 ALT 和 AST 水平逐渐升高，在第 26 周左右达到峰值，之后回落至输注后第二周左右的初始水平。.
肌酸激酶（CK）水平
在随访期间，CK 的初始反应最为显著，在第一周就出现了 44.1% 的急剧下降。随后 CK 水平持续下降，并在第四周左右达到最低点。. 然而，到第 7 周时，CK 水平显著升高了 84.2%。. 这种模式表明，治疗初期反应强烈，可能反映了肌肉修复或肌肉损伤减少，随后随着身体适应，会出现波动阶段。.
NSAA 得分
所有家长均报告患者在接受基因治疗后两个月内功能有所改善，但五分之四的家长表示担心治疗后体重增加。一名患者仍无法行走，无法进行10分钟步行测试或起立测试；其他患者中，一名患者的10分钟步行测试速度在两个月内逐渐提高，两名患者的速度下降，一名患者的速度保持不变。这些结果结合家长的观察，提示类固醇引起的体重增加可能影响患者基因治疗后的功能。.
需要更多更大规模的真实世界数据来进一步证实 Delandistrogene moxeparvovec 治疗 DMD 患者的安全性和有效性。.
了解更多: 仅靠非甾体抗炎药（NSAA）检测是不够的：为什么肌酸激酶（CK）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和肌营养不良蛋白水平应该公开
结论
- 是的，使用 ELEVIDYS 治疗会导致肌肉中微型肌营养不良蛋白表达增加（在一项研究中，数值约为 ~28%）。.
- CK 降低的程度尚未得到充分宣传，也没有在同行评审的大规模研究中得到充分描述——因此，它仍然是一个“令人好奇的问题”。.
- 长期功能获益仍有待验证，这意味着生物标志物的改善（肌营养不良蛋白升高，CK 可能降低）令人鼓舞，但还不能最终保证运动结果的改善。.
- 随着来自验证性试验和真实世界注册研究的更多数据的出现，我们预计会看到 CK 降低、持续存在的肌营养不良蛋白/微型肌营养不良蛋白以及与运动功能的相关性的更详细的数据——这将有助于家庭和临床医生做出更明智的决定。.
了解更多: 关于 Elevidys 的常见问题解答
