Kreatinkinase (CK), Dystrophinspiegel und NSAA-Score in der Elevidys-Gentherapie

Es bleibt eine Frage der Neugier, inwieweit die Kreatinkinase (CK)-Werte sinken, der NSAA-Score und die normalen Dystrophinwerte bei Kindern mit DMD ansteigen, die ELEVIDYS (Delandistrogene Moxeparvovec-Rokl) erhalten, eine der weltweit teuersten Therapien, die von Sarepta Therapeutics für die Duchenne-Muskeldystrophie entwickelt wurde.

ELEVIDYS (Delandistrogene Moxeparvovec-Rokl), entwickelt von Sarepta Therapeutics, ist eine einmalige AAV-Gentherapie (Adeno-assoziiertes Virus), die im Juni 2023 in den USA für ambulante pädiatrische DMD-Patienten im Alter von 4-5 Jahren zugelassen und später erweitert wurde. investorrelations.sarepta.com

Es ist so konzipiert, dass es ein Gen, das für ein Mikro-Dystrophin-Protein (etwa 138 kDa im Vergleich zum normalen Dystrophin mit ~427 kDa) kodiert, in Muskelzellen einschleust. PubMed

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Bei der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) führt das Fehlen oder der schwere Mangel an Dystrophin zu Muskelzellschäden; Marker wie die Kreatinkinase (CK) steigen mit dem Abbau der Muskelfasern an. Daher werden bei der Duchenne-Muskeldystrophie zwei Surrogat-Biomarker berücksichtigt:

• CK-Werte als Marker für Muskelschäden/Austritt ins Blut > Was ist Kreatinkinase?
• Dystrophin- (oder in diesem Fall Mikro-Dystrophin-) Expressionsniveaus im Muskelgewebe

Die Kernfragen zu Kreatinkinase (CK), Dystrophinspiegel und NSAA-Score in der Elevidys-Gentherapie:

• Um wie viel sinken die CK-Werte nach einer ELEVIDYS-Therapie bei Kindern mit DMD und um wie viel steigt Dystrophin/Mikro-Dystrophin an?

• Welcher Anteil des normalen menschlichen Dystrophins wird durch den nach der Behandlung erreichten Mikrodystrophinspiegel repräsentiert?

Wie viel Mikro-Dystrophin wird von Elevidys produziert?

Laut Angaben auf der offiziellen Website von Elevidys produzierten die Teilnehmer aller klinischen Studien nach dreimonatiger Behandlung durchschnittlich 34% bis 51% ELEVIDYS-Mikrodystrophin. Es wird jedoch nicht angegeben, wie viel normalem Dystrophin diese Menge entspricht.

Schauen Sie sich den Anstieg des Dystrophins bei der Vyondys-53-Exon-Skipping-Therapie an.

Um wie viel stieg der NSAA-Wert bei Kindern, die Elevidys erhielten?

Was ist die North Star Ambulatory Assessment (NSAA)?

Die Gesamtpunktzahl liegt zwischen 0 und 34, wobei eine höhere Punktzahl ein höheres Funktionsniveau anzeigt. Der Test umfasst zwei Zeitmessungen: den Aufstehtest (Timed Rise from Floor, RFF) und den 10-Meter-Geh-/Lauftest (Timed 10MWR). Er ist validiert und wird regelmäßig in klinischen Studien und in der klinischen Praxis eingesetzt. Mehr lesen: NSAA

Laut Angaben auf der offiziellen Website von Elevidys gab es einen Anstieg um 2,6 Punkte im 34-Punkte-NSAA-Test bei Kindern, die eine Gentherapie erhielten, und einen Anstieg um 1,9 Punkte bei Kindern, die keine Gentherapie erhielten. Dies bedeutet, dass auch die Kinder, die keine Elevidys-Gentherapie erhielten, eine Besserung erfuhren. >>> Elevidys

Dem Bericht EMA zufolge betrug dieser Anstieg lediglich 0,65 Punkte. >>> DMDWarrior

Welcher Grad an Besserung wurde bei Kindern beobachtet, denen Elevidys verabreicht wurde?

• Diejenigen, die ELEVIDYS erhielten, konnten nach einem Jahr (im Durchschnitt) 0,64 Sekunden schneller vom Boden aufstehen als diejenigen, die ein Placebo (kein ELEVIDYS) erhielten. Wirksamkeitsergebnisse für SRP-9001 (Elevidys)

• Diejenigen, die ELEVIDYS erhielten, konnten nach einem Jahr (im Durchschnitt) 10 Meter 0,42 Sekunden schneller gehen/laufen als diejenigen, die ein Placebo (kein ELEVIDYS) erhielten. Ergebnisse im ambulanten Bereich

Was wir über den Anstieg von Mikro-Dystrophin wissen

• Laut Zulassungszusammenfassung zeigte die Studie FDA, dass ELEVIDYS die Expression des Mikrodystrophin-Proteins in der Skelettmuskulatur behandelter Patienten erhöhte. >>> investorrelations.sarepta.com
• Ein Übersichtsartikel (Preprint) besagt: “Nach 48 Wochen wiesen die behandelten Patienten eine mittlere Mikro-Dystrophin-Expression von ~28 % im Western Blot auf.” >>> preprints.org
• In einer Mitteilung zur EMBARK-Studie heißt es: ‘Bei Patienten, die in Teil 1 behandelt wurden, zeigten Biopsien, die 64 Wochen nach der Verabreichung entnommen wurden, im Vergleich zu Biopsien aus Woche 12 eine konsistente und anhaltende Expression von ELEVIDYS-Mikrodystrophin (gemessen mittels Western Blot). Dies liefert biologische Belege für die beobachteten funktionellen Ergebnisse.’ Die Mitteilung enthielt jedoch keine Angaben zur Menge des produzierten Mikrodystrophins und zur Stabilität des Spiegels über die Zeit. sarepta.gcs-web.com

Eine verfügbare Zahl gibt die relative Expression von 28% im Vergleich zum Normalwert (mittels Western Blot) nach etwa 48 Wochen in der Behandlungsgruppe an (in dieser kleinen Studie). Jedoch:

• Es ist nicht immer klar, was “100%” (normale gesunde Dystrophinwerte) bei dieser Messung bedeutet.
• Die funktionelle Verbesserung (motorische Endpunkte) in der größeren Studie erreichte den primären Endpunkt nicht. >>> Medscape

Zwar steigen die Mikro-Dystrophin-Werte an, doch das genaue Ausmaß variiert, die Langzeitwirkung wird noch untersucht, und der klinische Nutzen bleibt ungewiss.

Was wir über den CK-Abfall noch nicht genau wissen

In den von uns eingesehenen öffentlichen Regulierungsdokumenten und Veröffentlichungen findet sich kein eindeutig veröffentlichter, verlässlicher Wert dafür, wie stark die CK-Werte (Kreatinkinase) nach ELEVIDYS bei Kindern mit DMD sinken. Wichtigste Punkte:

• In der Zulassungserklärung für die Erweiterung des Studienprotokolls FDA wird erwähnt, dass zu den insgesamt berücksichtigten Evidenzen unter anderem eine “Verbesserung der Kreatinkinase-Werte” sowie weitere Endpunkte gehörten. >>> US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde
• Allerdings konnten wir in der Fachliteratur (zumindest in den zugänglichen Quellen) keine veröffentlichte Zahl finden, die besagt, dass die CK-Werte im Durchschnitt nach Y Wochen/Monaten durch X% gesenkt wurden.
• Viele der Ergebnisse bleiben explorativ oder betreffen sekundäre Endpunkte; der primäre funktionelle Endpunkt (NSAA) in der EMBARK-Studie erreichte nach 52 Wochen keine statistische Signifikanz (Differenz von ca. 0,65 Punkten). >>> Medscape

Es gibt zwar Hinweise darauf, dass die CK-Werte sinken könnten, aber das Ausmaß des Rückgangs (z. B. prozentuale Reduktion, absolute Einheiten) ist in mehreren großen Studien nicht ausreichend öffentlich charakterisiert (oder zumindest noch nicht in leicht zugänglicher Form veröffentlicht).

Warum die Datenlücke wichtig ist

• CK ist ein häufig verwendeter Biomarker bei DMD zur Überwachung von Muskelschäden bzw. -verlusten. Ein deutlicher Abfall des CK-Wertes könnte auf eine Verringerung der fortschreitenden Muskelschädigung hindeuten.
• Die Expression von Dystrophin (oder Mikro-Dystrophin) ist ein mechanistischer Marker: Sie zeigt, dass die Therapie das bewirkt, wofür sie konzipiert wurde.
• Doch selbst wenn der Mikro-Dystrophinspiegel steigt und der CK-Spiegel sinkt, bleibt die Schlüsselfrage bestehen: Führt das zu einem spürbaren funktionellen/motorischen Nutzen, längerer Gehfähigkeit und besserer Lebensqualität?
• Die Tatsache, dass die große Phase-3-Studie ihren primären motorischen Endpunkt nicht erreichte, mahnt zur Vorsicht: Eine erhöhte Proteinexpression garantiert nicht automatisch große funktionelle Verbesserungen. Medscape
• Regulierungsbehörden wie die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) zeigten sich skeptischer: Der CHMP des EMA empfahl im Juli 2025, keine Marktzulassung für Elevidys zu erteilen, da der funktionelle Nutzen trotz der Produktion von Mikrodystrophin unzureichend sei. DMDWarrior

Was dies für Kinder/Familien und Kliniker bedeutet

• Wenn Sie als Familie oder Arzt ELEVIDYS in Betracht ziehen, sollten Sie wissen, dass die Expression von Mikro-Dystrophin zunimmt (z. B. ~28% in einer Studie), aber der Zusammenhang mit einem klaren, bedeutsamen funktionellen Nutzen bei langfristiger Anwendung im Alltag muss noch überprüft werden.
• Da die Reduktionswerte für CK nicht klar definiert/einheitlich veröffentlicht werden, sollte man nicht davon ausgehen, dass CK um einen bestimmten Prozentsatz sinkt; die Überwachung von CK bleibt Teil der Forschung/klinischen Nachsorge, aber die Erwartungen sollten gedämpft werden.
• Es bleibt von entscheidender Bedeutung, an Folge-/Bestätigungsstudien (wie z. B. EMBARK) teilzunehmen oder diese zu verfolgen und sowohl Muskelbiomarker (Dystrophin-Expression, CK) als auch funktionelle Endpunkte (Gehfähigkeit, Zeittests, respiratorischer/kardialer Status) zu überwachen.
• Da die Gentherapie eine einmalige und sehr kostspielige Behandlung ist (in ersten Gesprächen wurden Preise im Millionenbereich genannt) und bekannte Sicherheitsrisiken (z. B. Leberschäden) bestehen, muss bei der Entscheidung das Bekannte und das Unbekannte abgewogen werden.

Neue Forschungsergebnisse zu Lysosomenschäden bei Duchenne

Obwohl die Gentherapie (Delandistrogen Moxeparvovec) die Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (FDA) für ambulante Patienten erhalten hat, blieben die funktionellen Verbesserungen hinter den präklinischen Erwartungen zurück. Dieser begrenzte klinische Nutzen könnte auf verschiedene Faktoren zurückzuführen sein, darunter das Fehlen bestimmter funktioneller Domänen des vollständigen Dystrophins. Daher ist es möglich, dass die Gentherapie nicht alle pathologischen Mechanismen im Muskel umkehren kann. Die Identifizierung spezifischer pathologischer Mechanismen, die durch die Gentherapie nicht korrigiert werden, und die Erforschung kombinatorischer Ansätze mit komplementären Behandlungen, die auf diese Mechanismen abzielen, sind von entscheidender Bedeutung. >>> Weiterlesen: Lysosomale Schäden sind ein therapeutisches Ziel bei Duchenne-Muskeldystrophie

Praxiserfahrungen mit der Elevidys-Gentherapie: Bericht aus Katar

In dieser in Katar durchgeführten Studie wurden die Werte verschiedener Biomarker (AST, ALT, CK, Troponin I und GGT) während einer 30-wöchigen Nachbeobachtung bei acht Patienten überwacht, die eine Gentherapie gegen Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) erhielten. Quelle: Nature.com

Wir möchten Ihnen einige der wichtigsten Ergebnisse der Studie vorstellen:

ALT- und AST-Werte

Die ALT- und AST-Werte sanken in der ersten Woche, gefolgt von leichten Schwankungen und einem geringfügigen Anstieg um die zweite bis dritte Woche. Ab der vierten Woche stabilisierten sie sich. Bei jüngeren Patienten stiegen die Werte ab der 14. Woche allmählich an und erreichten ihren Höhepunkt um die 26. Woche, bevor sie wieder auf die Ausgangswerte nach der Infusion, die etwa in der zweiten Woche erreicht worden waren, zurückkehrten.

Kreatinkinase (CK)-Werte

Bei den Nachuntersuchungen zeigte die CK die deutlichste initiale Reaktion mit einem starken Abfall des 44,1%-Werts in der ersten Woche. Die Werte sanken weiter und erreichten ihren Tiefststand um die vierte Woche. Allerdings stiegen die CK-Werte bis zur 7. Woche signifikant um 84,21 TP147T an. Dieses Muster deutet auf eine starke anfängliche Reaktion auf die Therapie hin, die möglicherweise eine Muskelreparatur oder eine Verringerung von Muskelschäden widerspiegelt, gefolgt von einer schwankenden Phase, in der sich der Körper anpasst.

NSAA-Ergebnis

Alle Eltern berichteten innerhalb von zwei Monaten nach der Gentherapie von positiven funktionellen Veränderungen. Vier von fünf äußerten jedoch Bedenken hinsichtlich einer Gewichtszunahme nach der Behandlung. Ein Patient war weiterhin nicht gehfähig und konnte weder den 10-Meter-Gehtest (10MWT) absolvieren noch einen Aufstehtest durchführen. Von den übrigen Patienten zeigte einer eine stetige Verbesserung der 10MWT-Geschwindigkeit über zwei Monate, zwei eine Verschlechterung und einer blieb unverändert. Diese Ergebnisse, zusammen mit den Beobachtungen der Eltern, legen nahe, dass die steroidbedingte Gewichtszunahme die Funktionsfähigkeit der Patienten nach der Gentherapie beeinträchtigen kann.

Um die Sicherheit und Wirksamkeit von Delandisttrogene Moxeparvovec zur Behandlung von DMD-Patienten weiter zu bestätigen, sind weitere, umfangreichere Daten aus der Praxis erforderlich.

Mehr erfahren: NSAA allein reicht nicht aus: Warum Kreatinkinase (CK), AST, ALT und Dystrophinwerte öffentlich sein sollten

Abschluss

• Ja, die Behandlung mit ELEVIDYS führt zu einer erhöhten Expression von Mikro-Dystrophin im Muskel (mit Zahlen wie z. B. ~28% in einer Studie).
• Das Ausmaß der CK-Reduktion ist noch nicht ausreichend bekannt und in groß angelegten, von Fachkollegen begutachteten Studien nicht ausreichend charakterisiert – daher bleibt es vorerst eine “Frage der Neugier”.
• Der langfristige funktionelle Nutzen muss noch überprüft werden, was bedeutet, dass Verbesserungen der Biomarker (Dystrophin erhöht, CK möglicherweise verringert) zwar ermutigend sind, aber noch keine endgültige Garantie für verbesserte motorische Ergebnisse darstellen.
• Mit dem Vorliegen weiterer Daten aus bestätigenden Studien und Registern aus der Praxis erwarten wir detailliertere Zahlen zur CK-Reduktion, zum dauerhaft anhaltenden Dystrophin-/Mikro-Dystrophinspiegel und zur Korrelation mit der motorischen Funktion – und das wird Familien und Ärzten helfen, fundiertere Entscheidungen zu treffen.

Mehr erfahren: Häufig gestellte Fragen zu Elevidys

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